2021年2月25-26日，神经内分泌肿瘤（NENs）诊疗领域最高水平的学术会议——欧洲神经内分泌肿瘤学会年会（第18届）在线上召开。来自世界各地的专家分享了神经内分泌肿瘤的病理、分子标记物、生长抑素类似物、靶向药物、化疗、核素治疗等各个方面的进展，内容精彩纷呈。在药物治疗方面，除了索凡替尼这个最耀眼的明星之外，化疗药物和联合治疗相关摘要也值得一观，因此我们精选了以下3篇摘要以飨读者。

1. 老药新用——化疗篇

1.1胃肠胰神经内分泌瘤（GEP-NETs）按解剖部位不同，可分为前肠NET（胃至十二指肠上段的消化管、胰腺）、中肠NET（十二指肠中段至横结肠右2/3的肠管）和后肠NET（横结肠左1/3至肛管上段的肠管）。既往研究提示，卡培他滨联合替莫唑胺（CAPTEM）方案在前肠NET，尤其是胰腺NET中具有显著的疗效，ORR可达33%，目前也广泛应用于临床，但该方案在中肠NET的疗效如何，目前尚不明确。来自美国Lee Moffitt癌症研究中心的AI-Toubah T教授团队公布了该中心中肠NET患者使用CAPTEM方案化疗的回顾性研究结果（摘要H01）。该研究总共纳入32例小肠（除外十二指肠）NET患者，总体ORR 19%（6/32），在6例对化疗有反应的患者中，其中5例为高级别（G3）。在23例低/中级别患者（G1/2）中，只有1例患者有效（ORR 4%），而高级别患者（G3）的ORR 高达56%（5/9）。低/中级别患者中，有44%因为对化疗耐受性差而停药。该研究结果启示我们，CAPTEM方案似乎对高级别中肠NET有效，而对低/中级别中肠NET疗效较差、耐受性差。

1.2对于高级别胃肠胰神经内分泌肿瘤（G3 GEP-NENs），来自意大利的Borghesani M.教授团队大胆尝试了胰腺癌的标准化疗方案——mFOLFIRINOX方案（摘要H03）。该回顾性研究共纳入22例无法手术切除的G3 GEP-NEN患者，其中18例为转移性肿瘤，4例为局部晚期肿瘤；16例为单纯性GEP-NEN，6例为混合性NEN。中位Ki67指数为70%。所有患者接受化疗的中位周期数为11次（范围：5-19）。3-4级不良反应的发生率与mFOLFIRINOX方案用于胰腺导管腺癌患者相似。疗效数据非常令人惊喜，在21例可评价疗效和PFS的患者中，ORR高达76.2%，DCR高达90.5%，中位PFS 12个月；所有22例患者的中位OS为26.3个月。其中6例患者化疗后接受了局部治疗，在没有接受局部治疗的患者中，中位PFS 10个月，中位OS 19.2个月。对于Ki67<55%(n=10)的NEN患者，中位PFS长达18.5个月，中位OS尚未达到；而Ki67≥55%(n=12)的NEN患者，中位PFS仅为8个月，中位OS17.6个月；混合性NEN患者的中位PFS、OS介于两者之间，分别为10个月和18.4个月。该研究提示我们，在 G3 GEP-NENs患者中，尤其是Ki67<55%的人群，mFOLFIRINOX方案缓解率高且持续应答时间长，毒性反应可接受。

点评：自从2019版病理更新以来，GEP-NET G3 已成为备受大家关注的焦点，对于这样一种介于NET G2和NEC之间交界地带的肿瘤，它既有NET G2的分化良好，但又有像NEC一样Ki67/核分裂像较高的特点，而其分子生物学特征也可能二者兼有，目前病理诊断鉴别到底是NET G3还是NEC是难点，其最佳治疗方案仍有待确定。结合2020 ENETs大会报告的一项回顾性研究，在分化良好的GEP G3NETs中，以替莫唑胺或链脲霉素为基础的烷化剂治疗相对于SSA、铂类化疗、靶向治疗等具有最佳的客观缓解率，或为最合适的治疗方案之一。在摘要H01的研究中，提示CAPTEM方案在中肠NET同样具有56%的客观缓解率，有很好的应用前景，我们期待大样本前瞻性研究进一步证实。第二个研究（摘要H03）中，我们看到在 G3 GEP-NENs患者中，ORR高达76.2%，尤其是Ki67<55%的人群，mFOLFIRINOX方案缓解率高且持续应答时间长，毒性反应可接受，对于体力状况良好的患者，是非常值得一试的化疗方案。

2. 1+1真的>2吗？——靶向联合治疗篇

靶向药物和SSA均为GEP-NET的有效药物，但各自单独使用的有效率并不高，那么联合使用的效果如何呢？Garcia-Carbonero R.教授团队公布了GETNE-1107研究的结果，该项II/III期临床试验旨在研究阿昔替尼联合兰瑞肽对比单独使用兰瑞肽在晚期G1-2 非胰腺NET患者中的疗效。该研究共入组256例晚期G1-2非胰腺NET患者，按1:1随机分配到阿昔替尼5mg bid+兰瑞肽30mg q4w组（联合治疗组）及安慰剂+兰瑞肽30mg q4w组（单独SSA组）。主要终点为PFS，次要终点为ORR、DOR、OS、安全性、生化反应、标志物。结果显示，联合治疗组的中位PFS为17.2个月，单独SSA组中位PFS 12.3个月，虽然两组绝对值有差异，但并无统计学意义，HR=0.816（95%CI 0.605-1.001），p=0.100。但我们同时也注意到，联合治疗组的ORR 17.5%，而单独SSA组ORR仅为3.8%，虽然该摘要中并未注明p值，但联合治疗组的ORR在绝对值上有很大优势。但就主要终点来说，GETNE-1107为阴性结果，并未证实阿昔替尼联合SSA比单独SSA疗效更优。

点评：关于SSA联合靶向治疗，RADIANT-2研究应该是最大型的III期临床研究，纳入晚期的低级别或中级别NET(不可切除的局部晚期或远处转移的患者)，有类癌综合征病史， N=429，随机分为依维莫司10 mg/d+长效奥曲肽 30 mg/28 天，或者安慰剂+长效奥曲肽30 mg/28 天， 结果显示SSA联合依维莫司，PFS略优于SSA单药，虽然有5.1个月的差异（没有显著性差异），并且OS也是阴性结果，说明在合并类癌综合征的NET患者在SSA基础上联合依维莫司并未让患者获益增加。这次报道的GETNE-1107研究仍然为阴性结果, 兰瑞肽+阿昔替尼也有4.9个月的PFS延长，但也没有显著性差异，可能与G1-2NET生长缓慢，单独SSA虽然缓解率低，但疾病控制率高有关，该研究选取的阿昔替尼并非临床常用靶向药物，可能也是阴性结果的原因之一。因此SSA+靶向在分化良好的NET中的应用模式可能还是无法超越续贯使用，把每一种治疗都发挥到极致，可能是低-中级别NET治疗的最佳模式。