胰腺癌恶性程度高，死亡率高。大部分患者即使术后也会面临复发转移，另一部分患者在确诊时已处于局部晚期或转移期，这类患者预后差，预期生存时间短。近年来，新的化疗方案的出现，如AG方案（吉西他滨联合白蛋白紫杉醇），FOLFIRINOX等明显地改善了晚期胰腺癌患者的生存情况。但总体而言，晚期胰腺癌患者的预后仍不容乐观，亟待新的治疗方案进一步改善晚期胰腺癌患者的治疗现状。

四川大学华西医院曹丹教授团队发起了一项开放、单中心Ib/II 期临床试验，该研究纳入未经全身治疗过的不可手术切除的局部晚期或转移性胰腺癌患者。受试者均接受特瑞普利单抗联合AG方案（白蛋白紫杉醇+吉西他滨）治疗，特瑞普利单抗，240mg单次固定剂量，静脉滴注，每三周一次；白蛋白紫杉醇125mg/m2，第1天，第8天，经静脉滴注给药，每三周为一周期；吉西他滨 1000mg/m2，第1天，第8天，经静脉滴注给药，每三周为一周期。患者签署书面知情同意书后，按方案要求用药，直至疾病进展或出现不能耐受的不良反应。研究的主要终点为安全性和总生存期（OS），次要研究终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、手术转化率及R0手术切除率及生物标志物（包括：DNA 错配修复蛋白（MMR）表达、PD-L1表达、肿瘤组织中 TIL 数量、肿瘤突变负荷TMB、基因突变特征等）与疗效的相关性。

该治疗方案在局部晚期或转移性胰腺癌患者中显示出了良好的耐受性和令人鼓舞的疗效(初步数据已于2020年ASCO进行了报道)，2021年ASCO公布了该研究更新的结果。

截止至2021年2月3日，该研究共纳入了20例未经化疗的局部晚期或转移性胰腺癌患者，ECOG PS评分≤ 2。在17例可用于疗效评估患者中，ORR为35.3%, DCR为82.4%，其中5例达PR，1例达CR。mPFS为5个月 (95% CI：4.216-5.784), 6个月PFS率为60%; mOS为14个月(95% CI：9.445-18.555), 1年OS率为80%。最常见的治疗相关不良事件为谷丙转氨酶升高（35.0%），白细胞减少（30.0%），代谢障碍（25.0%）及甲减（25.0%）。3/4级治疗相关的不良事件发生率为20.0%，包括心肌酶升高，中性粒细胞减少，恶心及呕吐。所有患者均为pMMR。初步的生物标志物分析显示，治疗效果与PD-L1表达及TMB高低无关。KRAS为最常见的突变基因（90%），其次是TP53（90%）及ARID1A (20%)。

专家点评：

免疫治疗重塑了包括肺癌、黑色素瘤等多种实体肿瘤的治疗格局。在“癌中之王”胰腺癌中，由于晚期胰腺癌的化疗药物种类十分有限，且缺乏其他可选择的有效治疗手段，各临床试验也开始探索免疫治疗在胰腺癌中的效果。2021年NCCN指南指出，PD-1抗体可以作为晚期胰腺癌患者的一线治疗方案之一，但仅限于dMMR/MSI-H患者。然而在胰腺癌患者中，dMMR/MSI-H人群只有1%左右，免疫单药获益人群非常有限。而且晚期胰腺癌患者的肿瘤突变负荷（TMB）也较低，在该研究中纳入的20例患者中也仅2例的TMB>10 Muts/Mb。另外，由于胰腺癌的肿瘤微环境中存在着重要的免疫抑制因素，肿瘤周围的细胞基质也成为了T细胞迁移的生化和物理障碍。因此，在免疫治疗基础上探索更有效的联合方案是近年来的研究热点。化疗作为晚期胰腺癌中最重要的治疗方法之一，也在理论基础上与免疫治疗具有协同作用的机制。鉴于既往白蛋白紫杉醇联合吉西他滨在晚期胰腺癌姑息化疗和新辅助化疗中的确切疗效和较好的安全性，以及PD-1单抗联合AG方案在晚期胰腺癌患者肿瘤中的I期安全性数据，我们中心计划纳入54例无法手术的局部晚期和转移性胰腺癌患者，旨在探索AG方案化疗与特瑞普利单抗免疫治疗联合的疗效。在20例接受该联合方案的患者中显示出可控的安全性，并且疗效数据优于之前报道的标准AG化疗方案，可能是晚期胰腺癌更好的治疗选择。在生物标志物的探索方面，从目前的数据来看，肿瘤的疗效应答与PD-L1的表达情况及TMB的高低无关，其他相关因素，例如基因突变状态，TILs等，还在进行进一步的分析。总的来说，目前的数据支持在晚期胰腺癌患者治疗中使用该联合方案。

参考文献

[1] Smyth M J, Ngiow S F, Ribas A, et al. Combination cancer immunotherapies tailored to the tumour microenvironment[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2016, 13(3):143-158.

[2] Weiss G J, Bl L, Beck J, et al. Phase Ib/II study of gemcitabine, nab-paclitaxel, and pembrolizumab in metastatic pancreatic adenocarcinoma[J]. Investigational New Drugs, 2017, 36(1):1-7.