我院唐文富主任医师、刘敬平研究员及万美华主任医师团队共同以封底文章在《药学学报》英文刊（Acta Pharmaceutica Sinica B）2022年第10期上发表了大黄素干预外泌体的前沿研究：大黄素通过抑制胰腺炎外泌体介导的肺泡巨噬细胞活化减轻急性胰腺炎相关肺损伤。该研究揭示了重症急性胰腺炎合并急性肺损伤的新机制及防治策略。

重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）常常诱发急性肺损伤（acute lung injury，ALI），是导致其病死率升高的主要原因。外泌体是由活体细胞释放的细胞外囊泡（约 30~150 nm），通过将生物学信息（核酸、蛋白质和脂质）从宿主细胞转移到邻近或远处的靶细胞，在细胞间通讯中发挥重要作用。现代研究发现急性胰腺炎后，其腹水和血液循环中的外泌体水平显著升高，血浆外泌体水平的升高可能是胰腺损伤的结果，也可能是重症急性胰腺炎合并急性肺损伤（severe acute pancreatitis-associated acute lung injury，SAP-ALI）的部分原因。

大黄素（1, 3, 8-三羟基-6-甲基蒽醌）是一种天然蒽醌衍生物，存在于各种中草药中，如大黄、虎杖、何首乌、芦荟、决明等，具有抗菌、抗炎、抗高脂血症等多种作用。大黄素可缓解 SAP-ALI，然而其详细的机制仍不清楚。本研究旨在探讨大黄素在 SAP-ALI 中的治疗作用，即关注大黄素对 SAP 大鼠外周外泌体和胰源性外泌体的影响以及肺部炎症的变化。

本研究通过胰胆管逆行灌注 3.5% 牛磺胆酸钠建立 SAP 大鼠模型，并使用大黄素灌胃治疗。观察血浆和胰腺中外泌体的变化、外泌体的分布和摄取、肺泡巨噬细胞的表型和肺部炎症水平的变化；使用蛋白组学和网络药理学分析和预测大黄素治疗 SAP-ALI 的潜在途径；最后使用 PPARγ 激动剂罗格列酮和拮抗剂 GW9662 在细胞和动物模型中验证大黄素的作用通路。与假手术组大鼠相比，SAP 大鼠的血浆外泌体含量明显增加、蛋白成分发生改变，并且这些外泌体倾向积聚于肺，并促进肺泡巨噬细胞向促炎型（M1）极化以及释放更多的促炎因子（NO、TNF-α、MIP-2），进而导致肺部炎症损伤。相反，大黄素治疗降低了 SAP 大鼠的血浆、胰腺外泌体水平。并且大黄素治疗后的血浆外泌体在极化促炎型（M1）肺泡巨噬细胞、促进促炎因子释放等方面的能力明显弱于 SAP 大鼠血浆外泌体，其更倾向于极化更多的抗炎型肺泡巨噬细胞（M2）。

蛋白组学和网络药理学结果表明，大黄素减轻 SAP 大鼠的肺损伤可能是通过影响肺泡巨噬细胞的 PPARγ 通路从而抑制 NF-κB 炎症通路的激活。进一步实验也证实，大黄素治疗后的血浆外泌体可以上调肺泡巨噬细胞和肺组织中的 PPARγ 表达，抑制 NF-κB 的蛋白水平，其对肺泡巨噬细胞和肺组织的 PPARγ/NF-κB 信号通路的作用可被 PPARγ 激动剂/拮抗剂（罗格列酮/GW9662）放大或减弱。胰腺腺泡细胞外泌体的分泌被阻断也表现出抑制肺泡巨噬细胞活化和减少肺部炎症的效果（图 1）。

图1　大黄素对血浆外体蛋白的影响

总之，本研究表明，急性胰腺炎相关血浆外泌体可以靶向肺泡巨噬细胞，促使其向促炎型（M1 型）极化和分泌更多的促炎因子。大黄素可以减轻 SAP-ALI，其保护作用至少部分是通过减少胰腺炎外泌体的产生以及改变外泌体的蛋白，从而抑制了肺泡巨噬细胞的活化和减轻肺部炎症（图2）。抑制胰腺炎外泌体的释放或者修饰胰腺炎外周外泌体的蛋白可能是治疗 SAP-ALI 的一个新的策略。

图2　大黄素通过减少胰源性外泌体的产生和改变其内含的促炎成分，通过调控 PPARγ/NF-κB 通路以减少肺内巨噬细胞促炎极化