四川大学华西医院中西医结合科/华西-利物浦生物医学研究中心夏庆教授和中西医结合科/华西-利物浦生物医学研究中心/疾病分子网络前沿科学中心/临床研究管理部黄伟研究员团队于2022年4月在Gut（影响因子23.059，JCR学科“消化科学”131种期刊排名第3位）在线发表文章“Alcohol predisposes obese mice to acute pancreatitis via adipose triglyceride lipase dependent visceral adipocyte lipolysis” （长按下方二维码即可阅读全文）。

急性胰腺炎（AP）是最常见的消化系统疾病之一，全球发病率呈逐年增长趋势。AP起病急、病情凶险，重症（SAP）病死率高达30%-50%。引起AP的病因非常多，其中，中国AP最常见的病因是胆石症、高脂血症和酒精，约占70%以上。近年来肥胖与饮酒人群占比均呈上升趋势，因此研究二者在不同疾病（特别是以酒精为病因的疾病）中的关系十分重要。值得注意的是，已有研究报道肥胖是AP发生和加重的独立危险因素，但目前没有研究探索在AP发生发展中，肥胖和酒精是否存在协同效应。在本文中，我们首次报告了急性酒精摄入和肥胖的组合可导致小鼠发生AP并伴有多器官损伤（MOI），其发生由脂肪细胞的脂肪分解介导。

本研究通过高脂饮食喂养12周诱导肥胖小鼠，然后给予酒精刺激，结果小鼠呈现典型的AP病理表现，即胰腺组织病理学评分显着增加（水肿、炎症和坏死）、循环淀粉酶和脂肪酶水平升高、胰腺和肺髓过氧化物酶以及血清白细胞介素6水平明显升高。这种肥胖酒精性急性胰腺炎（OA-AP）模型的时序变化显示，第一次注射乙醇后3-6小时胰腺损伤指标显著升高，MOI 指标升高；几乎所有指标都在12小时达到峰值。相比之下，在瘦小鼠中急性酒精仅引起轻度胰腺水肿，而没有明显的胰腺坏死或MOI指标升高。

我们推测肥胖小鼠体内增多的腹部脂肪分解对OA-AP至关重要，因为酒精可诱导脂肪分解释放出游离脂肪酸（FFA）。本研究发现，在酒精处理的肥胖小鼠的腹腔和胰腺周围观察到明显的脂肪皂化斑，肥胖小鼠的循环基线FFA水平高于瘦小鼠，在酒精给药后循环FFA水平进一步升高。酒精处理的肥胖小鼠新鲜分离的附睾脂肪在3小时内释放的FFA和甘油显著高于瘦小鼠。进一步检测发现酒精处理过的肥胖小鼠的附睾脂肪中脂肪甘油三酯脂肪酶（ATGL）显著高于瘦小鼠。

图1　酒精诱导肥胖小鼠发生AP并伴有全身器官损伤

为了证实我们的假设，我们进一步将酒精和新鲜分离的脂肪细胞同时注入瘦小鼠腹腔，结果呈现典型OA-AP的所有特征。使用ATGL特异性抑制剂 atglistatin 抑制脂肪分解显著降低胰腺组织病理学评分、血清胰酶、血清MOI指标和血清FFA水平，而胰脂肪酶（PNLIP）抑制剂orlistat的作用较小。这些发现表明，酒精通过激活ATGL介导脂肪分解可能是OA-AP发病机制的核心。这种机制与抑制ATGL在烧伤损伤中的保护性作用相似，而与PNLIP从胰腺渗漏而引起的全身性脂毒性不同。有趣的是，我们发现 atglistatin和orlistat都可以预防雨蛙素诱导的AP肥胖小鼠，印证了在COVID-19患者中PNLIP和ATGL介导的脂毒性都可能在疾病发作后发生。

图2　肥胖和酒精通过ATGL介导的脂肪细胞脂解引起AP

总之，我们的研究报告，肥胖和酒精通过诱导ATGL介导的脂肪分解在OA-AP中发病和MOI发展中具有协同作用。这些结果有力提示ATGL具有防治AP的临床应用前景。