四川大学华西医院消化内科杨锦林/邓凯团队于2023年9月12日在Journal of Hematology & Oncology发表文章“Lipid metabolic reprogramming in tumor microenvironment: from mechanisms to therapeutics”(点击下方二维码阅读原文)。总结了肿瘤细胞及其微环境的脂质代谢重编程在肿瘤发生发展过程中的重要作用及机制,强调了靶向脂质代谢途径有望为肿瘤精准治疗提供新的方向。
肿瘤细胞与肿瘤微环境之间的脂质代谢对话是促进肿瘤进展的重要原因。为了适应缺氧和营养缺乏的环境,除了增加葡萄糖摄取和有氧糖酵解外,肿瘤细胞还通过重编程脂质代谢以增强自身生物学行为,例如肿瘤细胞可通过增强脂质摄取、脂质合成、脂肪酸氧化、脂质储存等促进细胞增殖、迁移、侵袭及免疫逃逸。越来越多的证据表明,脂质作为能量来源、膜结构、信号分子(包括生物活性脂质如磷脂酸鞘氨醇、前列腺素E2、溶血磷脂酸等),甚至通过促进关键分子的脂肪酰化修饰调控表观遗传,在肿瘤进展中起着关键作用。究其原因,肿瘤细胞脂质代谢表型的重塑是由持续的致癌事件和肿瘤微环境因素直接驱动的,如基因突变、缺氧、酸中毒、营养状态改变等,见图1。
图1 致癌事件及微环境因素促进脂质代谢重编程
脂质代谢重编程促进肿瘤微环境重塑。除促进肿瘤进展外,脂质代谢重编程还通过影响免疫细胞和肿瘤基质细胞的招募、活化等调控后者的功能,在肿瘤微环境重塑中发挥重要功能。肿瘤进展及转移是一个肿瘤细胞与其微环境相互作用、共同演进的动态过程。一方面,肿瘤细胞可以通过分泌信号分子、细胞因子、代谢产物来重塑微环境,调控微环境中肿瘤相关成纤维细胞和免疫细胞的功能;另一方面,肿瘤微环境中的细胞为适应肿瘤细胞的代谢变化,也表现为脂质摄取和积累增加,脂质过氧化增强,驱动肿瘤微环境向支持肿瘤进展的免疫抑制表型发展。例如,调节性T细胞、肿瘤相关巨噬细胞和髓系抑制细胞通过增加脂质摄取及增强脂质过氧化改变自身代谢,诱导并维持免疫抑制表型。CD8+ T细胞中CD36的表达上调导致胞内脂质过度积累,抑制CD8+ T细胞中抗肿瘤因子如γ干扰素和肿瘤坏死因子-α的分泌,最终诱导CD8+ T细胞功能耗竭。类似地,自然杀伤细胞中CD36的表达上调也通过细胞内脂质积累损害其肿瘤杀伤活性。研究表明,靶向CD36的小分子抑制剂可减少CD8+ T细胞或调节性T细胞的脂质摄取,增强抗肿瘤免疫反应,见图2。
图2 肿瘤微环境细胞中的脂质代谢重编程
靶向脂质代谢途径的辅助治疗显著增强抗肿瘤疗效。鉴于脂质在肿瘤进展中的关键作用,靶向脂质代谢相关途径为肿瘤治疗提供了新的方向。大量证据表明,靶向肿瘤细胞中脂质摄取、脂肪生成和脂质过氧化的抑制剂在多种肿瘤动物模型中显示出显著的治疗效果。此外,调控肿瘤基质细胞和免疫细胞的脂质代谢也为解除肿瘤免疫抑制微环境,促进肿瘤免疫治疗疗效提供了新的选择。更重要的是,多项动物实验表明,将靶向脂质代谢途径的小分子联合放化疗或免疫治疗后,后者的抗肿瘤效果显著增强。因此,靶向脂质代谢途径的治疗有望为优化肿瘤综合治疗提供新思路,见图3。
图3 靶向脂质代谢途径联合放化疗与免疫治疗
专家点评
张宏权教授:肿瘤进展是一个肿瘤细胞与其微环境相互作用、共同演进的动态过程。脂质作为能量物质、信号分子及细胞膜结构,对维持肿瘤细胞的生物学行为至关重要。为了维持持续增殖及恶性侵袭的特性,肿瘤细胞通常经历代谢模式的转变,发生脂质代谢重编程。此外,肿瘤细胞与其微环境之间的脂质互换及交流进一步重塑肿瘤免疫微环境,促进肿瘤免疫逃逸。例如,CD8+ T细胞过度摄取氧化脂质促进其细胞毒性功能耗竭,调节性T细胞通过增加脂质摄取及氧化维持自身功能,并招募更多的调节性T细胞在肿瘤聚集,促进免疫抑制性微环境的形成。鉴于脂质代谢重编程在肿瘤进展及免疫微环境重塑中的关键作用,靶向脂质代谢途径可能会为肿瘤治疗提供一种新的方法。该综述系统地阐述了肿瘤细胞中脂质代谢重编程的整体景观及其形成机制;总结了肿瘤微环境中基质细胞和免疫细胞的脂质代谢变化,并揭示它们在肿瘤进展及免疫抑制微环境塑造中的作用;最后展望了靶向脂质代谢的潜在抗肿瘤治疗靶点,并强调将这些靶点与免疫治疗、放化疗结合的可能性,为癌症患者提供有前景的治疗机会。
张宏权,二级教授,博士生导师。北京大学国际癌症研究院副院长,肿瘤、细胞和衰老学科群主任,解剖与组织胚胎学系主任。中国解剖学会副理事长,中国生理学会基质生物学专业委员会前任主任委员,中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员,中国抗癌协会血液转化医学专业委员会常务委员,中国抗癌协会肺癌专业委员会委员,中国民族卫生协会临床医学分会副会长,博鳌肿瘤创新研究院副理事长,中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专业委员会委员。主要研究肿瘤侵袭、转移和耐药的分子机制及肿瘤干细胞,主持国家科技部973和自然科学基金重点项目等20余项,在Cell、NCB、Cancer Res等期刊发表SCI论文100余篇。获军队科技进步奖一等奖1项,获国家发明专利2项。
作者投稿心得
Journal of Hematology&Oncology由英国出版商BioMed Central于2008年创建,经过10余年的发展壮大,具有较高的国际影响力。为血液病学和肿瘤学领域的1区期刊,其出版内容涵盖了这两个领域中各个方面的高质量研究,年发文量仅100余篇,自引率低。投稿前,我们通过大量文献调研,仔细阅读了该刊已发表的论文并进行了归类总结,初步评估了我们的研究是否符合该刊要求。此外,肿瘤代谢及免疫微环境是目前肿瘤研究领域的热点,相关文章数量颇多,我们通过检索发现该刊尚未收录与本综述类似的文章。本综述从肿瘤脂质代谢重编程发生的原因、发生后对肿瘤的影响及对肿瘤治疗的影响三个方面进行了详细的阐述。文章从投稿到第1次审回历时1个月,2位审稿人认为本综述结构合理、写作质量较高,提出了一些细节性的修改意见;另1位审稿人建议补充脂质衍生物在肿瘤微环境中的作用。我们用2周时间根据3位审稿人提出的修改意见及建议仔细修改了正文、图片及表格,论文返回后1周内被接收,2周内在线发表。
通信作者
杨锦林,教授/主任医师,博士生导师,四川大学华西医院消化内科副主任。美国CCNY访问学者,四川省海外高层次留学人才、四川省卫健委学术技术带头人。现任中国抗癌协会肿瘤内镜专业委员会委员、中华医学会消化内镜专业委员会结直肠学组委员、四川省抗癌协会肿瘤内镜专业委员会主任委员、四川省医师协会消化医师分会常务委员等。主研方向为消化道肿瘤及消化道出血的基础与临床研究。承担国家自然科学基金、四川省科技厅国际合作项目等多项课题。以第一/通讯作者在Gastroenterology、J Hematol Oncol、Gastrointest Endosc、Cancer Commun等期刊发表SCI论文50余篇。多项研究成果被UEGW、DDW、ISDE等著名会议接收并应邀进行学术交流。参编著作7部,发明专利4项。参与获四川省科技进步奖一等奖。
共同通信作者
邓凯,博士,副教授,硕士生导师,四川大学华西医院消化内科副主任。现任中华医学会消化病学幽门螺旋杆菌学组委员、中华医学会消化内镜儿科协助组委员、中国抗癌协会肿瘤内镜食管癌学组副组长、四川省医学会消化内镜青年委员会副主任委员。以第一/通信作者在Gastroenterology、Am J Gastroenterol、Clin Gastroenterol Hepatol、Gastrointest Endosc、Endoscopy等期刊发表SCI论文30余篇。Am J Gastroenterol、Gastrointest Endosc审稿人、《临床内科杂志》通讯编委。主持国家自然科学基金项目、省部级科研项目多项,申请专利2项,成果转化研究项目2项。作为主要参与人获教育部科技进步奖、中华医学科技奖、华夏医学科技奖等。
第一作者
靳浩然,四川大学华西医院消化内科硕士研究生。主要研究方向为消化道肿瘤早筛标志物及肿瘤转移机制、肿瘤微环境等。参与多项国家级、省级课题研究。以第一作者在J Hematol Oncol、Int J Mol Sci等期刊发表SCI论文多篇。
共同第一作者
王瑾,助理研究员,四川大学华西医院消化内科医师,四川大学-牛津大学华西消化道肿瘤联合研究中心博士后,华西临床医学院本科生导师。主要研究方向为肿瘤代谢与免疫微环境。主持中国博士后基金、四川省科技厅青年基金、华西医院专职博士后基金等多项课题。以第一/共同第一作者在J Hematol Oncol、Cancer Commun、Pharmacol Res等期刊发表SCI论文多篇。
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编辑:蒲素清
排版:张洪雪