抑郁症是一种常见的精神疾病，在全世界范围内其终生患病率约为15%-18%。研究表明，除了常见的心理症状以外，抑郁症患者罹患其他多种躯体疾病的风险也有升高，如哮喘、糖尿病、心血管疾病和痴呆等，从而导致患者整体健康状况下降。因此，通过对抑郁症患者确诊后的疾病轨迹进行全面地分析，有助于发现抑郁症与一系列躯体疾病连接的关键路径，从而采取相应的干预措施。

2021年5月25日，四川大学华西生物医学大数据中心宋欢研究员团队联合福建医科大学公共卫生学院、瑞典卡罗林斯卡研究所、哈佛陈曾熙公共卫生学院以及冰岛大学医学院在Molecular Psychiatry杂志在线发表题为Disease trajectories and mortality among individuals diagnosed with depression: a community-based cohort study in UK Biobank的原创研究文章。该研究基于疾病轨迹分析发现了三个与抑郁症相关的主要疾病集群，提示抑郁症所导致的心血管与代谢系统改变、慢性炎症状态和烟草滥用可能是引起抑郁症患者整体健康状况下降的关键通路。

本研究是基于UK Biobank所进行的分析。UK Biobank是由英国政府建立的世界上最大的队列样本库，总计招募超过50万名志愿者，并通过与多个英国国家卫生数据库的链接实现对志愿者的健康状况进行长期的跟踪随访。本研究采用回顾性匹配队列研究的设计，纳入1997至2019年期间有过抑郁症诊断的住院患者24,130人作为暴露组，并为每一位抑郁症患者匹配最多5名性别、年龄以及贫穷指数相同的没有抑郁症诊断记录的个体，组成非暴露组（共计120,366人）（图1）。随访时间从志愿者进入匹配队列6个月后开始，随访至2019年12月31日、死亡或者退出研究为止。随访的主要结局为470种疾病以及16种死因的发生情况。

本研究中人群基线中位年龄为62.0岁，其中女性人群占比为63.63%。在中位时间为4.9年的随访中，我们发现抑郁症与129种疾病存在显著关联（图2）。其中，相对发病风险最高的精神疾病包括双相障碍（HR = 15.77, 95 CI%, 13.18-18.87），自残（HR = 11.57, 95% CI, 9.93-13.49）和精神分裂症（HR = 9.34, 95% CI, 7.75-11.24）；而相对发病风险最高的躯体疾病包括脑血管病后遗症（HR = 4.45, 95% CI 3.79-5.），压力性溃疡（HR = 3.94, 95% CI 3.45-4.49）和下肢溃疡（HR = 3.73, 95% CI 3.18-4.38）。除此以外，我们还发现了一些尚未报道过的与抑郁症相关的疾病，如脓毒症、视觉障碍/失明和尿石症等。在16种主要死因中，有10种死因与抑郁症的诊断存在显著的关联，其中相对风险最高的为非自然原因死亡（HR=6.42，95%CI，4.95-8.33）。

图1 研究人群筛选流程以及主要分析步骤

图2 抑郁症患者相较于非暴露组发生其他疾病的风险（HRs）

X轴为根据ICD-10编码的A-N和S-Y的疾病分类。Y轴为在对抑郁症患者和非暴露组个体进行比较时，Bonferroni纠正后每种疾病的显著风险（HRs）。附录表1列出了HRs、案例数和95%置信区间的详细信息。

通过疾病轨迹分析，我们得到了一个较为全面的，可以反映在诊断抑郁症后，不同疾病间的发生先后顺序以及相关性大小的疾病轨迹图。根据疾病轨迹图中第一层疾病所属的疾病大类，我们识别出了3个不同的疾病集群（Disease Cluster）。其中，第一个疾病集群主要为心血管与代谢性疾病，在疾病轨迹图中首先出现在抑郁症诊断后的疾病包括慢性缺血性心脏病，心绞痛，原发性高血压，糖尿病和脂蛋白代谢紊乱和其他脂类血症（图3A）；第二个疾病集群主要包括哮喘、骨关节病和其他免疫性关节炎等与慢性炎症状态相关的疾病（图3B）；第三个疾病集群为烟草滥用以及与其相关的疾病，如慢性阻塞性肺病和肺炎等（图3C）。此外，我们也发现了由心血管系统疾病，呼吸系统疾病和恶性肿瘤所导致的抑郁症患者死亡风险升高的三个主要疾病-死亡轨迹。

图3抑郁症患者三种主要疾病群的疾病轨迹网络图

该图显示了本研究确定的以下三个疾病轨迹亚组：A-心脏代谢性疾病、B-慢性炎症性疾病、C-烟草滥用。圆形和圆形矩形内的代码为该疾病的合并ICD-10编码。圆圈的颜色代表在抑郁症患者相较于非暴露组发生该疾病的风险（HRs）。连接两个圆圈的线条上的数字对应在抑郁症患者中该疾病对的数量。箭头的颜色深浅表示在抑郁症患者中两种疾病之间有序关联的优势比（ORs）。

虽然目前尚没有其它探究抑郁症疾病轨迹的研究，但本研究中发现的与抑郁症相关的主要疾病在以往的流行病学研究中均有过报道，包括多种心血管与代谢疾病、慢性免疫性疾病风险相关以及个人行为（如吸烟）。此外，一项利用UK Biobank队列数据所进行的全表型孟德尔随机化研究也表明，抑郁症与缺血性心脏病、脂代谢、哮喘以及骨关节病存在显著的因果关系。既往的动物和人类研究种也报道了抑郁症导致其他疾病风险升高可能的机制，包括交感系统激活、下丘脑-垂体激活以及持续慢性炎症状态等。

综上，在这项基于UK Biobank的匹配队列研究中，我们发现抑郁症所导致的心血管与代谢系统改变、慢性炎症状态和烟草滥用可能是引起抑郁症患者整体健康状况下降和死亡风险升高的关键路径。而针对这些关键疾病路径采取相应的干预措施可能会提高抑郁症患者的生存质量并降低相应的死亡风险。

四川大学华西生物医学大数据中心宋欢研究员与福建医科大学公共卫生学院杨昊旻教授为该论文的共同通讯作者，韩鑫（博士后）和侯璨（博士后）为共同第一作者。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41380-021-01170-6