5月9日，生物治疗全国重点实验室姜红教授团队、胰腺外科柯能文教授团队联合在Cancer Discovery（IF：30.6）发表了题为An immunomechanical checkpoint PYK2 governs monocyte-to-macrophage differentiation in pancreatic cancer的研究论文，首次提出“机械力免疫检查点”的概念，阐明了受体酪氨酸激酶PYK2作为新型“机械力免疫检查点”的调控作用，系统解析了其调控单核细胞向肿瘤相关巨噬细胞分化的分子机制。研究将物理屏障-分子信号-免疫效应三者有机结合，开创了胰腺癌免疫微环境研究的新领域。

胰腺导管腺癌（PDAC）是恶性程度最高的实体肿瘤之一，即使在免疫靶向治疗蓬勃发展的今天，由于其独特的肿瘤微环境，胰腺导管腺癌的综合治疗效果仍不尽如人意。高度纤维化的“机械屏障“不仅阻碍药物递送，更通过免疫抑制形成保护癌细胞的“铜墙铁壁”。其中，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）作为微环境中的“叛变者”，主要由单核细胞分化而来，促进肿瘤免疫逃逸，导致PDAC对化疗和免疫检查点抑制剂（ICB）治疗产生顽固抵抗。

PDAC微环境以其异常的组织硬度著称，这种“机械异质性”成为塑造免疫抑制微环境的关键因素。研究团队采用纳米压痕技术定量揭示：PDAC组织杨氏模量（1-7 kPa）较正常胰腺组织（0.15-2 kPa）显著提升，形成独特的肿瘤微环境力学特征。空间转录组分析进一步发现，ECM重构、机械力响应及细胞分化相关信号通路在肿瘤区域特异性激活，且与巨噬细胞空间分布高度共定位，暗示微环境力学因素对髓系细胞分化的调控。

为验证这一假说，研究团队构建了水凝胶模型（300 Pa vs 30 kPa）模拟PDAC力学微环境。体内实验显示，硬基质（30 kPa）植入组中F4/80+巨噬细胞数量显著增加，且80%来源于髓系单核细胞分化。体外实验证实，硬基质培养可特异性上调骨髓细胞中机械敏感基因（Piezo1、Trpv4）及巨噬细胞标志物CD68的表达，证实力学信号对单核细胞分化的调控作用。

通过整合分析PDAC患者单细胞测序数据，研究团队锁定PTK2B（编码PYK2）为响应机械刺激的关键效应分子。PYK2作为FAK家族成员，具有独特的钙离子敏感性。机制研究发现：在硬基质微环境中，单核细胞通过Piezo1介导的钙内流和Integrin β1-F-actin轴双重激活PYK2，其磷酸化水平显著提升。基因敲除实验证实，PYK2缺失导致细胞骨架重构障碍，单核细胞刚性降低，分化程序受阻。深入机制解析揭示，PYK2具有“信号转导-转录调控”的双重功能：一方面在胞质中整合机械信号，另一方面可通过核转位结合ACTR3和RELA等基因的启动子，形成“机械力-PYK2-表观遗传”的正反馈调控环路。这种独特的分子机制为理解力学微环境调控免疫细胞分化提供了全新思路。

髓系特异性Ptk2b敲除小鼠模型展现了令人振奋的治疗效果：肿瘤纤维化程度大幅减轻，组织硬度显著减低。单细胞测序分析显示，PYK2缺失导致肿瘤内CD8+ T细胞浸润显著增加，免疫抑制微环境得到重塑。更引人注目的是，PYK2敲除与抗PD-1联合治疗使肿瘤大幅消退，小鼠生存期显著延长，展现出优越的协同效应。

模式图 PYK2作为机械力免疫检查点调控单核细胞分化的分子机制

该研究首次证实PYK2作为“机械力免疫检查点”的功能，揭示了力学微环境调控免疫反应的新机制。研发髓系特异性PYK2抑制剂有望实现三重突破：阻断促肿瘤巨噬细胞生成、逆转纤维化屏障、增强T细胞功能，为PDAC治疗提供“破壁-激活”的联合策略。该成果的转化应用前景广阔，对肝癌、肺癌等高纤维化肿瘤的治疗同样具有重要启示。

生物治疗全国重点实验室谢文艳博士后、于欣博士、杨清鑫博士，胰腺外科柯能文主任医师、生物治疗全国重点实验室王平副研究员为论文共同第一作者。生物治疗全国重点实验室姜红研究员、四川大学高分子学院魏强研究员、生物治疗国家重点实验室丁楅森研究员、浙江大学医学院刘云华研究员为共同通讯作者。

原文链接：

https://aacrjournals.org/cancerdiscovery/article-abstract/doi/10.1158/2159-8290.CD-24-1712/762294/An-immunomechanical-checkpoint-PYK2-governs?redirectedFrom=fulltext