近日，我院麻醉手术中心张文胜研究员和邱峰副研究员团队在Small杂志（IF:12.1）上发表了一项原创研究，揭示了一类具有新型“软聚集”行为的短肽，能够有效抑制并逆转阿尔茨海默症相关的β-淀粉样蛋白纤维化过程。这类肽的特征在于通过强疏水作用发生聚集，并非形成有序稳定的组装体，而是无序动态的聚集体，同时其单体又与Aβ分子之间有较强的相互作用。凭借这一特性，能够有效抑制淀粉样蛋白amyloid-β（Aβ）纤维化进程，并分解已形成的Aβ纤维。研究证实，脑室注射该类短肽分子能清除脑内Aβ纤维斑块，改善阿尔兹海默症模型大鼠的认知功能与焦虑样行为，该研究为基于软聚集肽的阿尔兹海默症治疗策略提供了新思路。

张文胜研究员、邱峰副研究员为共同通讯作者，麻醉手术中心博士研究生刘思程、彭飞为共同第一作者。

Aβ纤维化是阿尔茨海默症的核心病理特征，也是该疾病的关键治疗靶点，然而现有策略大多集中于抑制纤维化进程，难以有效清除已形成的成熟纤维。本研究旨在探究源自镇痛肽的短肽能否通过一种新型“软聚集”行为，实现对Aβ纤维化的有效抑制与逆转。

研究通过分子对接、硫黄素T荧光检测及透射电镜等技术，在体外系统评价了一系列镇痛肽衍生物抑制及逆转Aβ纤维化的能力，并表征了其独特的“软聚集”行为，进而在大鼠阿尔茨海默症模型中，通过脑室注射优选的Ana-5F短肽，采用Morris水迷宫、Y迷宫及高架十字迷宫等行为学测试评估其认知改善与抗焦虑作用。同时，通过热板甩尾等实验评估Ana-5F短肽的其镇痛活性，并利用细胞毒性及溶血实验考察其生物安全性。

   研究首先发现镇痛肽Ana-5具有显著抗Aβ纤维化能力，并且该能力似乎与传统理论强调的分子间亲和力没有直接联系。进一步研究发现，Ana-5可自组装形成不规则纳米颗粒，其聚集行为由强疏水作用而非强氢键作用驱动，且聚集体在稀释后快速解离，呈现典型的“软聚集”特征（图1）。通过对多个镇痛肽序列和Ana-5的衍生序列展开系统性研究发现，短肽的疏水性以及由其是驱动的软聚集行为，是抑制Aβ纤维化的两个关键因素。在研究的多个短肽中，Ana-5F因序列与Aβ核心疏水片段相似而表现出最强的抑制效果，而形成有序纳米纤维的Ana-6则无抑制效果（图2）。深入研究表明，Ana-5F与Aβ核心片段Aβ₁₇‑₂₁和Aβ₃₆‑₄₂具有高亲和力，可剂量依赖性抑制Aβ₁₇‑₂₁和Aβ₃₆‑₄₂的纤维化（图3）。对于完整的Aβ蛋白，Ana-5F不仅能抑制其纤维化，还能通过“附着-插入-断裂”机制分解成熟纤维（图4）。在这些研究结果的基础上，研究团队提出了一个全新的基于短肽软组装行为抑制并逆转Aβ纤维化的分子机制（图5）。

细胞实验表明，Ana-5F本身对神经细胞无毒性且无溶血活性，并能显著缓解Aβ纤维诱导的神经细胞毒性，将细胞存活率提升至75.53-79.45%（图6）。最后，在阿尔兹海默症大鼠模型中，研究团队证实了脑室注射Ana-5F可显著清除海马区Aβ斑块，减少神经元退化，改善认知功能障碍并缓解焦虑样行为（图7），为基于软聚集肽的阿尔兹海默症治疗策略提供了新思路。

图1 Ana-5的软聚集行为

图2 软聚集行为与抗纤维化能力之间的相关性

图3 Ana-5F对Aβ₁₇‑₂₁及Aβ₃₆‑₄₂纤维化的抑制作用

图4 Ana-5F抑制Aβ纤维化并分解已形成的纤维

图5 具有软聚集行为的肽抑制并逆转Aβ纤维化的示意图

图6 Ana-5F的体外生物相容性与神经保护功效。

图7 Ana-5F改善阿尔兹海默症大鼠模型的认知功能障碍

原始链接：  https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/smll.202505459