生物治疗国家重点实验室/内分泌代谢科/国家老年疾病临床医学研究中心傅湘辉教授团队近日在Nature Communications杂志（影响因子：14.919）发表文章“RNA G-quadruplex in TMPRSS2 reduces SARS-CoV-2 infection”（图1），揭示了一种RNA高级结构对新型冠状病毒感染的调控作用，为新型冠状病毒的致病机制与靶向防治提供了新的思考。

图1

新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染依赖于一系列宿主细胞因子的协同作用，其中血管紧张素转化酶（Angiotensin Converting Enzyme 2，ACE2）和丝氨酸蛋白酶（Transmembrane Serine Protease 2，TMPRSS2）尤其重要。当前，几乎所有新冠防治的靶向策略集中于病毒本身，很少关注宿主病毒感染因子。由于SARS-CoV-2病毒的不断快速突变、进化，可能影响现有防治策略的有效性。因此，靶向宿主细胞病毒感染因子（最好兼顾SARS-CoV-2病毒本身）有望发现新冠防治的新途径。目前，这些宿主细胞病毒感染因子的表达调控机制很不清楚。  

RNA-G四链体（RNA G-quadruplex，RG4）是由富含串联重复鸟嘌呤碱基（G）核苷酸链组成的一类非经典RNA高级结构，其可以通过调控RNA剪切、转运和翻译等过程调节基因表达，参与多项生命活动和疾病的发生发展。RG4在哺乳动物和病毒基因组RNA中都广泛存在。傅湘辉教授团队的前期工作发现RG4可以通过调控microRNA生物合成，影响肝脏代谢和非酒精性脂肪性肝病的发生发展（Journal of Hepatology, 2020, 73: 371-382; Hepatology, 2021, 73: 1327-1345）。在此背景下，该研究在国际上率先探索了RG4在SARS-CoV-2病毒基因组和宿主细胞病毒感染关键因子中的存在情况、调控作用及其对新冠感染的靶向干预效果。

首先，该研究通过生物信息学分析和多种化学生物学手段，发现SARS-CoV-2基因组RNA和宿主细胞感染关键因子ACE2与TMPRSS2中均富含大量RG4位点。研究进一步以TMPRSS2为代表，证实了其mRNA中的RG4结构能够抑制TMPRSS2翻译进程和蛋白表达。

其次，该研究利用新冠假病毒系统在细胞和动物水平评价了RG4对SARS-CoV-2感染的调控作用。研究发现RG4稳定剂显著抑制新冠假病毒进入宿主细胞；而破坏TMPRSS2中RG4结构，抑制了RG4稳定剂对新冠假病毒感染的调控作用。在动物水平，该研究同样证实了RG4稳定剂能够下调小鼠体内TMPRSS2蛋白水平，并有效阻碍新冠假病毒感染小鼠。

最后，该研究发现新型冠状病毒肺炎（COVID-19）患者肺组织中TMPRSS2蛋白水平显著高于未感染人群，提示SARS-CoV-2病毒感染可能上调宿主细胞TMPRSS2的表达，加剧病毒感染。

图2

综上所述，该研究阐明了RG4在新冠感染中的重要作用，并发现了其靶向干预可以有效阻碍病毒感染（图2）。这些结果揭示了调控新冠病毒感染的新机制，为新冠感染的靶点发现及防治提供了新思路。

该研究论文的通讯作者为傅湘辉教授，博士后刘更和博士研究生杜文雅为共同第一作者，四川大学华西医院为第一作者单位和通讯作者单位。我院呼吸与危重症医学科刘丹教授、程伟教授和王业教授以及病理科蒋莉莉教授也参与了该研究。该课题受到了国家自然科学基金重大研究计划重点支持项目、国家科技部重大新药创制子课题等项目的资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-022-29135-5