2022年年底，我院肾脏病研究所/肾脏内科马良副研究员、付平教授团队在“生物化学与分子生物学”领域著名期刊Signal Transduction and Targeted Therapy（IF: 38.120）发表了题为“FFAR4 improves the senescence of tubular epithelial cells by AMPK/SirT3 signaling in acute kidney injury”的封面文章。该研究证明了G蛋白偶联受体FFAR4的激活可改善急性肾损伤（AKI），并对其作用机制进行了深入探究，发现FFAR4通过改善AKI中的细胞衰老，进而减缓疾病进程，为AKI的治疗提供新的方向。

马良副研究员、付平教授为该论文的共同通讯作者。肾脏病研究所/肾脏内科杨乐天博士与王波博士后为该论文共同第一作者。四川大学华西医院为第一作者单位。

AKI是临床危急重症，大约10%-15%的住院患者会发生AKI。AKI的发生会显著增加患者死亡风险，而AKI目前尚无行之有效的药物治疗手段。已知细胞衰老是AKI发生发展的重要因素，但相关机制仍不清楚。G蛋白偶联受体 (G protein-coupled receptors, GPCRs) 参与体内多种生理过程，目前已有超过500种靶向GPCR的药物问世，约占获批药物总量的40%，GPCR是最常见的药物靶点。长链脂肪酸受体FFAR4（GPR120）已被证实在改善炎症、促进脂质代谢等方面发挥关键作用；但FFAR4 在肾损伤中的功能和机制尚不清楚。

该研究构建了三种AKI小鼠模型-顺铂 (CP)、盲肠结扎穿孔 (CLP) 和缺血再灌注损伤 (IRI)，分别给予FFAR4激动剂TUG-891治疗，小鼠肾功能显著恢复。研究进一步使用FFAR4敲除小鼠构建CP、CLP和IRI诱导的AKI模型，其肾损伤较野生型小鼠明显加重。以上研究提示激活FFAR4可显著保护AKI。

AKI中的小管细胞衰老可加速疾病进程，研究观察到CP、CLP和IRI模型中肾组织细胞衰老明显加重；FFAR4敲除小鼠在CP、CLP 和IRI处理后肾组织细胞衰老较野生型小鼠明显加重。SirT3是一种 NAD+依赖性脱乙酰酶，与细胞衰老过程密切相关。该研究通过体内体外的反复验证，证实FFAR4通过Gq介导CaMKKβ/AMPK通路激活SirT3改善肾小管上皮细胞衰老。

该研究明确了FFAR4在急性肾损伤中的保护作用，阐明了其调控肾脏固有细胞衰老的机制，为AKI的治疗提供了新的方向。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01254-x