近日，我院移植免疫研究室卢晓风研究员团队联合肿瘤中心朱洪副主任医师在国际著名期刊Biomaterials（IF：15.304）发表研究论文Molecular superglue-mediated higher-order assembly of TRAIL variants with superior apoptosis induction and antitumor activity，揭示了超级分子胶水组装的六聚体TRAIL的凋亡诱导和抗肿瘤作用。

促进肿瘤细胞凋亡是抗肿瘤新药研发的重要方向。然而，靶向死亡受体（Death receptor, DR）驱动外源性凋亡信号的激动剂类药物一直难以突破。肿瘤坏死因子家族凋亡诱导配体TRAIL是死亡受体DR4和DR5的天然配体，主要表达于NK等免疫细胞表面，能显著诱导肿瘤细胞凋亡。然而重组TRAIL和靶向DR4、DR5的诸多单克隆抗体均未在临床抗肿瘤试验中展现出足够的反应率，限制了这类药物进一步向临床转化。

为了构建稳定、高效的死亡受体激动剂，该研究团队独辟蹊径地提出了一种利用分子胶水的定点偶联来制备多价态死亡受体激动剂的策略。以三聚体激动剂TRAIL为对象，研究采用了一对超级分子胶水分别与TRAIL单体融合。融合蛋白重组表达后在TRAIL的寡聚作用下，形成了均匀的三聚体分子。在分子胶水的介导下，两种融合蛋白通过定点偶联优先组装成了六聚体形式的TRAIL。该产物维持了TRAIL的天然高级结构，并展现出双三聚体结构特征。

图1 利用超级分子胶水构建六聚TRAIL示意图

为了提高其体内药代动力学特性，研究还进一步融合了白蛋白亲和分子ABD，构建了双特异性长效六聚体分子。与三聚的TRAIL相比，六聚体TRAIL对肿瘤细胞的凋亡诱导能力大大增强，并可靶向深入肿瘤实质发挥凋亡诱导作用。单次静脉给药后其能清除大体积的结肠癌、乳腺癌和胰腺癌等多种肿瘤移植物，展现出强大的抗肿瘤作用，并可进一步与硼替佐米等多种临床抗肿瘤药物协同。

图2 六聚体TRAIL的体内凋亡诱导和抗肿瘤活性

该研究表明，超级分子胶水介导的多价组装策略对驱动死亡受体寡聚和肿瘤细胞凋亡至关重要，在构建下一代死亡受体激动剂和多价蛋白质药物方面显示出巨大的优势。杨浩副研究员和李恒博士为该论文的共同第一作者，卢晓风研究员和朱洪副主任医师为共同通讯作者，该研究得到了国家自然科学基金、四川省科技厅重点研发计划、华西医院1·3·5工程和国家老年疾病临床医学研究中心重点项目的支持。

原文链接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0142961223000029