2023年9月，我院临床药学部何金汗教授团队在国际期刊Advanced Functional Materials（IF：19.0）发表题为《Potentiating the Systemic Immunity by Bacteria-Delivered Sting Activation in a Tumor Microenvironment》的研究性论文。该研究利用非致病性大肠杆菌Nissle 1917，通过合成聚多巴胺的氧化聚合反应高效搭载STING激动剂MSA-2，构建一种新型生物制剂PDMN来实现靶向肿瘤的免疫治疗。该研究同时联合抗PD-1疗法，诱导机体产生长期保护性免疫应答，进而有效预防肿瘤的复发与转移。
本文通讯作者为我院临床药学部主任、临床药学与药品不良反应研究室主任何金汗教授，第一作者为代谢疾病与药物治疗研究所专职博士后陈雯霏。该研究工作得到了国家自然科学基金、四川省科技厅、国家博士后基金、中央高校基金以及华西医院1·3·5计划等项目的资助。
鉴于众多肿瘤药物在人体试验中的失败经验，研究者认为开发更安全、有效的新型药物递送系统是非常必要的，期望进一步克服物理和生物传递屏障，使肿瘤病灶处富集足够高浓度的治疗药物，从而达到预期的治疗目的。早在一百多年前，纽约的外科医生W. Coley已证实利用灭活的链球菌及其它菌种诱导感染，能够对癌症患者起到良好的治愈效果。随着不断发展的基因改造和化学修饰技术，各类生物工程菌如沙门氏菌、大肠杆菌和李斯特菌等作为一种生物治疗策略开始应用于多种肿瘤模型治疗中，由于其具有生物相容性和高效运动性等优势，为药物传递系统的构建提供了新的思路。
干扰素基因刺激因子（STING）通过多种途径将先天免疫与强大的适应性免疫联系起来，在癌症治疗中发挥着关键作用。由于STING蛋白在免疫细胞和非免疫细胞中广泛表达，系统给药易导致机体产生炎性细胞因子，因此迫切需要研发具有肿瘤靶向功能的新型STING药物，在针对肿瘤特异性免疫激活的同时降低全身毒副作用。
此前，有研究者开发了一款口服的非核苷酸类STING激动剂MSA-2，为了进一步提高其疗效，本研究选择大肠杆菌Nissle 1917作为递送载体，其能够利用兼性厌氧特性，从根本上提高STING药物的肿瘤靶向效率，同时联合光热疗法来实现抑制肿瘤生长和激活机体免疫效应的目的。该工程菌递送STING激动剂体系能够有效诱导树突状细胞的成熟，促进I型干扰素（IFN）的表达及相关促炎细胞因子的分泌，进而激活机体的细胞和体液免疫应答，达到对小鼠黑色素瘤和肝细胞癌的治疗效果。体内药效学研究显示，通过静脉途径给药的PDMN制剂联合抗PD-1疗法，可诱导75%小鼠的原位肿瘤完全消退，并将接种双侧肿瘤小鼠的中位生存期从16天（未经药物治疗组）延长至64天。给治愈小鼠再次接种肿瘤细胞，所有小鼠未发现肿瘤复发，表明该基于PDMN药物的治疗策略诱导机体产生了长期免疫记忆效应，从而有效预防肿瘤的复发与转移。本研究探索一种利用工程菌作为肿瘤靶向载体来激活STING通路的创新模式，共同丰富了微生物疗法和靶向药物传递系统的研究内容，在药物研发中展现出巨大的潜力。
图1. 载STING激动剂的工程菌介导的抗肿瘤免疫治疗方案与激活途径研究
图2. PDMN制剂的体内抗肿瘤免疫机制研究
