代谢综合征(MS, 胰岛素抵抗综合征)是一组与心血管病危险相关联的多种代谢异常的群集,包括中心性肥胖、糖调节异常、血脂紊乱、高血压等。2005年IDF(国际糖尿病联盟)估计全球约1/4的人有MS。脂质代谢异常是MS的一个重要组成成分。血脂及脂蛋白异常不仅与MS心血管事件密切相关,并且是糖尿病发生的危险因素。因此,研究MS的脂代谢谱变化及相关临床意义,及筛查脂代谢相关致病基因对更好防治MS、减少并发症具有重要的意义。
我院内分泌科主任田浩明教授的项目从基础研究到临床实践,重点从三个方面探讨了MS脂代谢特征及意义:⑴ MS脂代谢谱变化特征:包括MS病人空腹及餐后血脂、载脂蛋白变化;成都地区正常人群及MS主要组分(血脂异常、肥胖、高血压、冠心病、2型糖尿病)高密度脂蛋白(HDL)亚类分布特征,这部份研究也是其他研究的基础;⑵MS脂代谢与大血管并发症关系:探讨了不同的脂代谢紊乱与早、中、晚各阶段大血管病变的关系及作用机制,即血管内皮功能紊乱、颈动脉内膜中层厚度、临床诊断冠心病,并建立了系列实验方法;⑶ 脂代谢相关基因多态性及基因突变研究:除筛查散发2型糖尿病及糖尿病家系高甘油三酯血症相关的基因多态性及基因突变外,还研究了与HDL亚类分布相关的一些基因多态性。
本研究首次报道了三个新的LPL基因突变位点:通过对26个糖尿病家系的53名高甘油三酯血 症患者进行LPL基因突变的筛查。一共发现了7个LPL基因突变位点,其中Exon6的 Lys312insC, Exon8的 Thr361insA突变和Leu376Leu 同义突变3个位点是首次报道。且首次发现一个家系存在Lys312insC + Asn291Ser突变同时发生。同时完成功能学研究:运用定点突变、重组及基因转染技术,证实了这两个突变(除外同义突变)均导致LPL数量和活性明显降低,尤其是Lys312insC + Asn291Ser同时突变,与临床上高甘油三酯血症相关。
率先在国内建立以双向电泳-免疫沉淀法测定血清七种HDL亚类含量方法,及HDL亚类纯化、HDL亚类活性测定实验方法;建立测定载脂蛋白AⅠ、AⅡ、B100、CⅡ、CⅢ、E浓度检测方法,开发相应单向免疫扩散试剂盒;首次报道了内源性高TG血症患者小颗粒HDL增高;并率先提出TC/HDL-C及TG/HDL-C比值高低与HDL亚类分布改变直接相关;同时报道了 Apo A-I基因-78bp位点、LPL基因内含子8 Hind Ⅲ酶切位点、apoE基因多态性与HDL亚类分布相关。
首先在国内提出了内皮细胞胰岛素抵抗概念,并建立相应技术和实验方法:包括在国内较早建立了评价胰岛素抵抗金标准--高胰岛素正葡萄糖钳夹技术,同时建立了内皮依赖性和非内皮依赖性血管舒张功能的检测及体外器官池实验方法;率先在国内提出FFA与代谢综合征病人血管内皮功能异常相关。
在国内首次报道了对氧磷酯酶PON1192位点基因多态性与IMT关系,发现PON1 192位点R等位基因与2型糖尿病患者IMT独立相关,同时在国内较早报道了餐后甘油三酯水平升高与颈动脉IMT独立相关。
本研究建立了一系列实验方法,如HDL亚类含量检测双 向电泳—免疫沉淀法,高胰岛素—正糖钳夹实验,器官池,被多项研究所采用,并发表了一系列文章;同时,关于MS脂代谢的基础研究,被应用于临床工作中指导病人的诊治。
针对此项研究,发表了一系列高质量的文章:SCI收录19篇,MEDLINE 收录31篇,EI收录2篇;国内核心期刊发表论著51篇,综述20篇,《中国期刊全文数据库》(CJFD)、《中文科技期刊全文数据库》(VIP)、《中国生物医学期刊引文数据库》(CMCI)收录51篇,《中国科学引文数据库》(CSCD)收录51篇,主编两部专著,总共被引用357次,单篇最高引用达28次,单篇最高他引22次。
田浩明教授带领的研究团队多次参加国内外高水平学术会议交流,研究成果取得国内外同行认可:在欧洲糖尿病年会大会发言三次,在美国糖尿病年会大会发言一次。举办了国家级继续教育培训班项目:代谢相关疾病—胰岛素抵抗综合征(共举办六届),糖尿病与缺血性心血管疾病(举办一届)。本项目共培养博士研究生 17名,硕士研究生 13名,培 养了各级专科人才,推动了国内该领域基础研究及临床应用的进展,促进了学科发展。