2025年2月，四川大学华西医院骨科/骨研所周宗科教授、黄石书研究员团队在SCIENCE CHINA Life Sciences上发表题为“Inhibition of KDM6B prevents osteoarthritis by blocking growth plate-like H3K27me3 loss in bivalent genes”的研究性论文，发现关节软骨细胞因发育起源共享了生长板软骨的表观遗传特征，从而导致OA的高易感性，并提供了一种有效的靶向治疗策略。

骨关节炎（OA）是一种以关节软骨损害为主，并累及整个关节的慢性退行性疾病，影响多达40%的中老年人口，且缺乏有效药物来延缓疾病进程。关节软骨细胞向生长板肥大化软骨细胞的表型转变是OA的重要特征，提示可能存在某些发育学机制，使关节软骨细胞容易发生退变。

该研究绘制了正常与OA关节软骨的四种经典组蛋白修饰图谱。OA中最显著的变化是抑制性标记H3K27me3的丢失，涉及四千多个基因。同时转录组分析发现OA中H3K27me3的丢失与基因表达上调相关。令人惊讶的是，这些“H3K27me3丢失-RNA上调”的基因，如ADAMTS2和COL1A1，在正常软骨细胞中同时被H3K27me3和激活性标记H3K4me3所占据，呈现蓄势待发的二价状态。正常关节软骨细胞中的二价基因富集于细胞外基质组织和骨骼系统发育等GO条目，本应在生长板软骨细胞的肥大化和骨化过程中被激活，但是错误地在关节软骨中被激活，从而导致关节软骨的退变。

关节软骨和生长板软骨来源于同一团软骨原基，作者进一步验证了肥大化相关基因在软骨原基中的二价状态，以及在生长板软骨中的去抑制，说明关节软骨中肥大化基因的二价修饰属于发育遗留问题。接下来，作者在关节失稳的大鼠OA模型和炎症因子诱导的细胞模型中分别验证了H3K27me3的丢失以及软骨肥大相关基因的去抑制，同时发现了H3K27me3去甲基酶KDM6B的上调。最后，用KDM6B抑制剂GSK-J4对OA大鼠模型进行关节腔注射，可以挽救H3K27me3的丢失，抑制肥大相关基因表达，显著减轻软骨破坏。

综上所述，由于共同的发育来源，关节软骨不可避免地共享了生长板软骨细胞的表观遗传特征，即肥大化相关基因的组蛋白修饰二价状态。炎症等OA风险因素通过上调KDM6B导致二价基因上的H3K27me3丢失，基因表达启动，使关节软骨细胞肥大化，软骨基质降解，从而导致OA。

关节软骨因发育起源共享生长板软骨的表观遗传特征，从而导致OA的高易感性

本研究为发育遗留表观遗传特征导致疾病敏感性提供了一个很好的例子，可以推广到其他组织与疾病中。同时提供了一种靶向组蛋白去甲基化酶的OA治疗策略，期待未来在临床研究中证明其有效性。

四川大学华西医院骨科/骨科研究所周宗科教授、黄石书研究员为该论文共同通讯作者，助理研究员杜好与博士后张尧为共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、四川省科技厅等项目资助。

原文链接：https://www.sciengine.com/SCLS/doi/10.1007/s11427-024-2676-y