1月17日，我院生物治疗全国重点实验室颜微-邵振华团队，联合浙江大学基础医学院徐浩新团队和张岩团队，以及安徽医科大学江依洋团队，共同在Nature Structural & Molecular Biology（IF：12.5）杂志上发表了最新研究论文“Cryo-EM reveals cholesterol binding in the lysosomal GPCR-like protein LYCHOS“。

我院生物治疗全国重点实验室为本课题第一完成单位和第一通讯单位，颜微研究员为本论文的最后通讯作者。天府锦城实验室（前沿医学中心）副研究员赵杰、浙江大学基础医学院/良渚实验室副研究员沈庆亚和四川大学博士生雍茜浩为该论文的共同第一作者。另外，我院代谢与蛋白组学平台杨浩教授、张露实验师和博士研究生李信在质谱分析方面提供了重要支持。

胆固醇是一种重要的脂类物质，具有多种关键生理功能，如生成胆酸、构成细胞膜、合成激素和维生素D等。胆固醇水平的异常会导致动脉粥样硬化、心脏病、中风等严重健康问题。关于胆固醇的研究曾多次获得诺贝尔奖，其中1985年，诺贝尔生理学或医学奖得主Michael S. Brown和Joseph L. Goldstein教授发现了胆固醇代谢和相关疾病研究，这一发现推动了他汀类药物的开发，惠及全球大量高脂血症患者。

作为细胞内代谢信号的调控中枢，溶酶体在感知细胞的营养物质和生长因子状态中发挥着重要作用。mTORC1是细胞生物合成途径的关键调节蛋白，其活性受到溶酶体胆固醇等营养物质变化的调节，从而影响细胞代谢和生长等关键生理过程。然而，溶酶体如何感知胆固醇水平并介导细胞内信号通路的机制研究仍不清楚。GPR155曾被认为属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族成员，近期研究表明GPR155在溶酶体膜上能够通过感知胆固醇水平调控mTORC1的活性，被重新命名为LYCHOS。深入研究LYCHOS能否作为胆固醇的直接感受器，能够为基于胆固醇介导的靶向溶酶体和mTORC1信号通路的药物开发提供新的思路。

研究人员通过系统优化蛋白表达和纯化条件，成功获得了均一性较好的蛋白质样品，解析了2.8Å分辨率的冷冻电镜三维结构。结果显示，LYCHOS由一个特殊的SLC样结构域和GPCR样结构域以‘Head-to-Tail’的方式排列（图1b），成为目前已知唯一的GPCR与转运体嵌合的跨膜受体，为后续功能研究奠定了重要基础。进一步的结构比较显示，LYCHOS的结构构象与PDB数据库中的Class B1 GPCR家族受体的非激活态构象具有较高相似性，结构分析也揭示出其存在潜在的配体识别口袋和跨膜信号转导的关键基序（图1c），然而LYCHOS中是否具有GPCR的经典信号转导功能仍需进一步探索。此外，研究发现LYCHOS中的SLC样结构域与植物生长素转运体PIN8高度相似，具有典型的转运底物识别的交叉“X-基序“。值得注意的是，在该区域附近，研究人员发现了一个未知密度，推测该底物可能结合了一种氨基酸或其它小分子营养物质（图1d）。这些发现不仅为LYCHOS的功能探索提供了新的线索，也拓宽了对GPCR-转运体嵌合受体的研究视野。

图1  LYCHOS的结构特征与胆固醇识别机制

更重要的是，作为溶酶体中的胆固醇感受器，研究人员在LYCHOS的高分辨率结构中发现了5个胆固醇分子受体（CLR）（图1b）。其中，CLR1和CLR2紧密结合，并位于在SLC样和GPCR样结构域之间（图1e），揭示了两个结构域在胆固醇识别和结合中的重要作用。此外，通过质谱分析进一步验证了胆固醇分子与LYCHOS的结合关系（图1f）。这一结合机制为靶向LYCHOS设计先导化合物提供了可能性，有望推动基于调控溶酶体LYCHOS的药物开发，进一步拓展胆固醇感知相关疾病的治疗策略。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41594-024-01470-9