近日，我院呼吸和共病研究院白平副研究员团队携手哈佛大学医学院附属麻省总医院团队，在国际期刊Advanced Science（IF：14.3）发表题为“Development of Carbon-11 Labeled Pyrimidine Derivatives as Novel Positron Emission Tomography (PET) Agents Enabling Brain Sigma-1 Receptor Imaging”的研究成果。研究团队创新性地开发出两种新型碳-11标记嘧啶衍生物，用于脑部σ1受体的PET分子成像，这不仅大大提升了神经系统分子显像的精度和效能，更为阿尔茨海默病等神经退行性疾病的机理研究和早期诊断带来了全新工具与希望。

白平副研究员为第一作者；白平副研究员，哈佛医学院Changning Wang、Can Zhang教授为共同通讯作者。我院为第一完成单位。

神经退行性疾病如阿尔茨海默病发病机制复杂，早诊断和干预存在挑战。σ1受体作为神经系统重要调节蛋白，参与神经元生存和炎症调控，其异常与多种中枢神经疾病相关。研发可特异追踪σ1受体的分子影像探针，有助于疾病诊疗和机制研究，为创新药物开发提供基础。

研究以自主开发的高亲和力σ1受体配体Lan-0101为基础，结合结构生物学和构效关系研究，设计并合成了两种新型嘧啶类σ1受体配体CNY-01和CNY-02。研究团队进一步实现了其碳-11放射性标记，制备得到[^¹¹C]CNY-01和[^¹¹C]CNY-02两款全新PET放射性探针。

随后，团队利用小鼠模型开展了脑部PET/CT影像评估。实验结果显示，两款新型示踪剂均能顺利穿越血脑屏障，并在脑内实现良好分布。其中，[^¹¹C]CNY-01表现出更优异的脑分布特性以及更理想的药代动力学参数。更值得关注的是，在非人灵长类动物（恒河猴）脑PET/MR成像实验中，[^¹¹C]CNY-01不仅展示出清晰的脑区分布，还在不同脑区实现了高度特异性的σ1受体结合，为后续在人体脑部分子成像应用打下坚实基础，凸显了该探针的巨大应用潜力。

图1  [¹¹C]CNY-01/[¹¹C]CNY-02的小鼠脑PET/CT影像研究

图2  [¹¹C]CNY-01应用在非人灵长类哺乳动物（Non-human primate, NHP）恒河猴的脑PET/MR影像研究

在此基础上，研究团队进一步将新型放射性探针[^¹¹C]CNY-01应用于5xFAD转基因阿尔茨海默病（AD）模型小鼠的PET/CT成像研究。通过这一实验，科研人员不仅实现了在活体状态下对AD模型小鼠脑内σ1受体分布的精确显像，还结合免疫荧光技术对脑组织切片进行检测，将分子影像结果与组织水平的靶点表达进行系统对比分析。结果显示，PET成像所反映的σ1受体信号变化与AD病理进展密切相关，与免疫荧光检测的受体表达模式具有高度一致性。这一研究进一步验证了[^¹¹C]CNY-01在神经退行性疾病、尤其是阿尔茨海默病等疾病相关σ1受体影像诊断中的应用潜力和科学价值，为早期无创检测以及新药评估提供了重要的技术支持。

图3  [¹¹C]CNY-01应用于5xFAD转基因AD模型小鼠脑PET/CT影像研究，并通过免疫荧光与PET影像结果进行相关对比分析

综上，该研究通过体外受体结合评价与多物种体内动态分子影像分析相结合，成功开发了新型¹¹C标记、具有高度选择性的Sigma-1受体PET示踪剂[^¹¹C]CNY-01。该显影剂不仅实现了在小鼠及非人灵长类体内对Sigma-1受体的高分辨率动态成像，更在阿尔茨海默病等神经退行性疾病模型中展现出精准的靶向能力，为疾病的早期无创诊断及新药研发提供了重要的技术支撑。此次成果进一步加深了对Sigma-1受体在神经性疾病发病机制、临床诊断以及治疗干预等方面作用的理解，为相关疾病的基础与临床转化研究开辟了新的方向。

原文链接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202414827