近日，我院心理卫生中心王强研究员团队联合浙江大学心理卫生中心李涛教授团队，在国际知名学术期刊 Psychological Medicine 发表了题为Schizophrenia and Bipolar Disorder: A Comparative Analysis of Genetic and Brain Network Connectivity的研究论文。该研究通过整合全基因组关联分析（GWAS）数据与静息态磁共振脑网络连接表型，对精神分裂症 （SCZ）与双相情感障碍（BD）在遗传结构及脑网络水平上的共性与特性进行了探讨，为理解这两类严重精神障碍的生物学机制提供了新视角，也为精准诊疗提供了潜在的生物学标志物和治疗靶点。

我院心理卫生中心任虹燕副主任医师、耶鲁大学精神医学系博士后刘蕴佳为第一作者，王强研究员、李涛教授为通讯作者，我院为第一作者单位。

依据传统的克雷佩林（Kraepelin）二分法以及现行的DSM-5与ICD-11临床诊断标准，精神分裂症与双相情感障碍长期被定义为两类独立的疾病。然而，两者在临床症状上表现出显著的重叠，且大规模基因组学研究已经证实它们具有高度的遗传相关性与共同的易感位点。尽管如此，这两类精神疾病特异性的生物学机制和遗传基础尚未得到充分阐明。脑连接组学证据显示，大脑功能与结构连接的紊乱是精神疾病的核心病理特征。目前，研究的核心挑战在于明确遗传变异如何驱动脑网络连接的差异化改变。解决这一问题对于优化现有的疾病分类体系以及开发精准的靶向治疗策略具有重要的科学价值。

研究团队采用统计遗传学分析策略，利用基于遗传协方差的全基因组推断统计方法（GWIS），对精神分裂症（SCZ）与双相情感障碍（BD）的遗传结构进行分解。通过剔除两者共有的遗传协方差成分，剥离出 SCZ 与 BD 各自特有的遗传成分（SCZuniq 与 BDuniq）。研究共纳入四种疾病表型（SCZ、BD、SCZuniq、BDuniq），并结合英国生物样本库（UK Biobank）中16种静息态脑网络的功能及结构连接表型（RSN-FC/SC）作为内表型。通过运用连锁不平衡得分回归（LDSC）与局部遗传分析工具（LAVA），研究在全局及局部层面全面探索了疾病表型与脑网络连接之间的遗传相关性。为进一步验证其因果关联，研究采用基于全基因模型的孟德尔随机化方法（Omnigenic MR），将静息态脑网络连接作为暴露因素，疾病表型作为结局，系统评估了大脑网络连接异常对这两类疾病的潜在因果驱动作用。

图 1：研究设计与遗传成分解析流程图

该研究取得多项核心突破性成果。在遗传重叠与独特性层面， 研究证实了精神分裂症与双相情感障碍存在广泛的遗传相关性，同时成功识别出多个仅与单一疾病相关的特异性遗传位点。基因注释分析表明，两类疾病的 特异性遗传成分均显著富集于细胞膜蛋白复合体以及突触相关的生物学通路；然而在脑组织层面，研究发现了明显的分布差异，其中SCZ 特异性基因最显著富集于额叶皮层（Frontal cortex BA9），而 BD 特异性基因则最显著富集于海马体（Hippocampus）。这一发现进一步揭示了虽然SCZ 和 BD均表现出突触功能异常，但其潜在的受累脑区存在显著差异。在脑网络连接的差异化关联层面，精神分裂症表现出更广泛的脑网络连接受损，特别是在默认模式网络（DMN）、腹侧注意网络（VAN）和视觉网络（VN）的功能连接上显示出显著的遗传易感性。双相情感障碍遗传风险更多地集中在额顶控制网络（FPCN）和边缘系统网络（LN）的连接模式改变。在因果关联验证层面，基于全基因模型的孟德尔随机化分析显示，精神分裂症与双相情感障碍既存在共享的脑网络缺陷，也表现出显著的特异性效应。研究发现，边缘网络（Limbic network）与额顶控制网络（Frontoparietal control network）的结构连接降低，对SCZ 和BD 具有高度相似的潜在因果影响，这与两类患者共有的精神病性症状及认知控制缺陷（如工作记忆受损）高度吻合。相比之下，默认模式网络（DMN）的结构连接对这两类疾病的特异性成分产生了截然相反的作用。此外，特定脑网络连接的异常表现出疾病特异性，例如视觉网络的功能连接改变是SCZ发病的潜在因果因素，而BD则表现出与情感调节网络更强的遗传因果关联。

图 2：疾病遗传特征与脑网络连接表型的关联热图

图 3：疾病特征与脑网络连接间的全基因孟德尔随机化（Omnigenic MR）分析结果

该研究在全基因组水平解析了精神分裂症与双相情感障碍的遗传结构，并系统阐明了其与大脑大规模网络架构之间的关联。研究证明，在临床症状重叠的背后，依然存在着疾病特异性的分子机制与神经影像学特征。这一成果不仅加深了对重性精神疾病病理机制的理解，更为未来超越传统的DSM 诊断体系提供了依据。通过整合基因组学数据与脑影像学特征，研究为精神疾病的精准诊疗提供了新的研究思路。同时，研究识别出的具有显著因果指向的特定脑网络异常，有望成为未来神经调控等精准干预策略的新靶点。