近日，国家老年疾病临床医学研究中心（四川大学华西医院）张燕教授、四川大学华西第二医院陈路教授、生物治疗国家重点实验室汪源教授作为共同通讯作者在国际顶尖期刊Cell Research（影响因子20.5）在线发表了题为“Sequential fate-switches in stem-like cells drive the tumorigenic trajectory from human neural stem cells to malignant glioma”的研究论文，解析了老年恶性脑瘤的发生机制和早期干预时间窗口。

胶质母细胞瘤（GBM）主要发生于50岁以上老年人群，是发病率和致死率最高的原发性脑肿瘤，具有高度异质性和放化疗抗性，治疗后中位生存期仅为十五个月。GBM预后极差的一个重要原因是缺乏有效的早期诊断和干预手段。超过90%的GBM属于原发型GBM，诊断时已是终末期，临床上观测不到癌前病变或低等级肿瘤。而基因组数据推算在确诊前2-7年GBM起源细胞就已开始发生恶性转变。包括汪源教授Cancer Cell (影响因子26.6)论文在内的前期研究提示，GBM最可能的起源细胞是神经干、祖细胞。但由于难以获得早期样本，人神经干细胞在肿瘤发生进程中如何动态演化形成高度异质的GBM长期处于黑盒子状态，也不清楚是否存在一个时间窗口可以对GBM进行早期诊断和干预。

该研究中，作者通过基因编辑敲除人神经干细胞中GBM相关抑癌基因TP53、NF1和PTEN，成功构建了一系列人神经干细胞源新型恶性胶质瘤模型，恶性成瘤率大于94%，在病理和分子水平模拟了患者 GBM。通过多组学时序分析，首次在多时间点、多层次、单细胞精度揭示了人神经干细胞在体内发生恶性转化形成肿瘤的全景图谱，确立了时间点特异的动态转录调控机制，发现并验证了C1QL1等新促瘤因子。通过构建肿瘤发生树和谱系追踪实验发现了一种在成瘤过程中持续存在的干细胞样细胞，其在成瘤过程中发生多次命运转变，分时、依序产生不同的恶性谱系。在早期关键时间点针对这些细胞进行短时程靶向干预即可有效抑制肿瘤发生，证明存在早期诊疗的时间窗口。

总的来说，本研究确立了新的高效建模方法，并以此为基础全景式展示了从人神经干细胞到GBM的恶性转化路径，对理解GBM发病机制和异质性形成原理并在此基础上开发临床早期诊疗策略具有重要意义。

四川大学华西医院是本论文的第一作者单位和通讯单位。我校生物治疗国家重点实验室博士生王晓飞和周冉为论文并列第一作者。该研究得到了国家科技部重点研发计划、四川省科技厅杰出青年科技人才项目、四川大学华西医院135青年英才支持计划资助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41422-020-00451-z