2023年5月2日，我院生物治疗国家重点实验室陈强团队在Nature Communications（IF：17.694）发表了题为“Structural basis for the self-recognition of sDSCAM in Chelicerata”的研究论文。该研究揭示了一种在螯肢动物中发现的神经元表面受体sDscam（shortened Dscam）通过反式和顺式相互作用进行神经元自我识别的分子细节，提示sDscam可能是进化过程中从昆虫Dscam到高等哺乳动物cPcdh之间“缺失的一环”，为理解神经细胞表面识别分子的进化图景提供了一个框架。

大脑的复杂性和有序性一直是生命科学研究领域的热点与难点。神经元细胞通过建立精准连接形成特定的神经回路，从而感知外部世界并控制生物行为。精准的神经突触的建立要求神经元能够识别“自我”与“非我”。神经元通过表达高度多样化的细胞表面识别分子，例如唐氏综合征细胞粘附分子（Down syndrome cell adhesion molecule，Dscam）和哺乳动物成簇原钙粘蛋白（clusters Protocadherin，cPcdh），赋予神经元独特的细胞表面身份，从而实现不同神经元的特异性识别。

果蝇Dscam有38,016种异构体，人类cPcdh有52种异构体，二者异构体数目差距如此之大，却发挥类似的生理功能，这一直是一个不解之谜。近年研究发现，在螯肢动物中存在一种特殊的缩短的Dscam（shorten Dscam，sDscam）。sDscam的蛋白结构与果蝇Dscam相似，基因组织排列上与脊椎动物cPcdh 更为相近。螯肢动物sDscam的异构体数目在100种左右，介于Dscam和cPcdh之间。在异构体生成方式上，sDscam兼具Dscam和cPcdh的特征（图1）。因此，sDscam被认为是Dscam和cPcdh的“过渡基因”，为解释Dscam和cPcdh之间的进化鸿沟提供了可能。

图1：昆虫、螯肢动物、哺乳动物的神经元细胞表面识别受体的基因排布与异构体形成方式

该科研团队解析了12个sDscam蛋白片段的晶体结构，揭示了sDscam的两种相互作用：反式相互作用（trans interactions）和顺式相互作用（cis interactions）。不同细胞之间的反式相互作用由sDscam分子Ig结构域形成的同源二聚体介导，具有异构体特异性，作用方式与果蝇Dscam相似；同一细胞表面的顺式相互作用由FNIII结构域介导，与哺乳动物cPcdh相似。在细胞表面，sDscam可能与哺乳动物cPcdh一样，采用“拉链模型”的排布方式（图2），从而用有限的异构体数目来实现众多细胞之间的相互区别。

图2：sDscam蛋白介导神经元细胞识别的拉链模型

在细胞表面，两个相邻的sDscam分子通过FNIII结构域以并列的方式形成一个交叉顺式二聚体，而sDscam顺式二聚体的每个延伸臂（Ig结构域）以手牵手的方式与细胞上的两个不同的顺式二聚体反式结合。因此，一个连续的阵列通过交替的顺式和反式的sDscam相互作用进行组装。为了融入到拉链组件中，sDscam顺式二聚体必须有一个异构体与拉链组件上暴露的异构体相匹配，随着组件尺寸的不断扩大，触发某种信号，介导神经元的相互排斥。当没有匹配的异构体时，拉链组件将停止扩张，类似于哺乳动物Pcdh蛋白介导的自我和非我区分的拉链终止模型。

该研究阐明了螯肢动物sDscam介导的细胞识别的分子机制，加深了人们对神经细胞表面识别分子进化图景的理解。本研究是该团队继2016年在Science Advances发表对果蝇Dscam自我识别机制的研究论文之后，对神经元表面受体的又一项深入研究。

我院生物治疗国家重点实验室陈强研究员为该文通讯作者，我院老年医学研究中心博士后程婕、生物治疗国家重点实验室余雅梅副研究员、硕士研究生汪星宇与我院肺癌中心副主任医师郑希为该论文的共同第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-023-38205-1