近日，我院心理卫生中心王强研究员团队在Nature系列子刊Molecular Psychiatry（IF:10.1）发表题为“Reduced BCL2 level in astrocytes contributes to blood-brain barrier disruption in the striatum of offspring exposed to maternal preeclampsia”的研究论文。研究通过多样本层面（人类队列、动物模型和原代细胞）探讨了母体子痫前期（preeclampsia，PE）与后代神经发育障碍之间关联的分子机制，并阐明了星形胶质细胞-血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）轴在其中发挥的重要介导作用，为基因与环境交互作用影响精神疾病神经发育提供了新的视角。

我院精神医学研究所博士后张佳硕为第一作者，王强研究员为通讯作者。我院为第一作者单位。

PE是一种妊娠期特发性疾病，发病率约为4-5%。多项大规模队列研究证实，产前PE暴露会显著增加子代远期患孤独谱系障碍、注意缺陷多动障碍、精神分裂症及智力障碍等神经发育障碍的风险。然而，连接PE不良宫内环境与子代行为异常的具体分子机制，目前仍缺乏深入阐释。

研究首先分析青少年脑认知发展（ABCD）数据库发现，产前PE暴露的子代纹状体体积显著增加，并且这一变化介导了子代行为异常的发生。随后，研究建立了PE孕鼠模型，观察到PE子代出现焦虑、抑郁样行为及社交功能受损。通过提取PE孕鼠的羊水间充质干细胞，并进行转录组测序，结合富集分析结果与STRING蛋白互作网络，研究锁定BCL2作为核心候选基因。

基于富集程度最高的PI3K-Akt信号通路在细胞连接与血管生成中的关键作用，研究推测母体PE可能损害子代BBB（血脑屏障）的结构和功能。实验证实，PE仔鼠纹状体BBB明显受损。在出生后21天和42天，PE组仔鼠纹状体血管密度明显低于对照组，而刚出生时两组无差异。星形胶质细胞的增殖和分化从出生开始，并在出生后8-10天达到峰值。因此，研究推测血管密度的变化源于星形胶质细胞的异常。由于反应性星形胶质细胞可破坏BBB完整性，评估仔鼠纹状体星形胶质细胞反应性，发现PE仔鼠纹状体中A1反应型星形胶质细胞比例显著增加（图1）。

结合先前观察到的纹状体BCL2表达降低，研究分离纹状体原代星形胶质细胞，发现PE组星形胶质细胞中BCL2水平明显降低，同时，A1反应型标志蛋白C3和GFAP的表达显著升高，并削弱了脑微血管内皮细胞（brain microvascular endothelial cells，BMECs）的成管能力及BBB相关蛋白表达。随后，敲低星形胶质细胞中的BCL2表达水平，星形胶质细胞发生A1反应型活化，并能削弱BMECs的成管能力与BBB相关蛋白的表达，与PE星形胶质细胞表型一致（图2）。

最后，在新生乳鼠中敲低星形胶质细胞BCL2表达水平。结果显示，BCL2敲低组纹状体BBB屏障功能明显受损、血管密度降低、A1反应型星形胶质细胞的比例显著增加。同时，这些大鼠出现空间记忆与社交功能受损，与产前PE暴露的仔鼠表现高度一致（图3）。

综上所述，产前PE暴露通过降低子代纹状体星形胶质细胞中BCL2的表达，诱导星形胶质细胞异常活化，进而削弱BMECs的生物学功能并破坏BBB，最终导致子代行为异常。研究为理解产前因素影响神经发育障碍的潜在作用机制提供了新的视角。

图1. PE仔鼠出现行为异常与纹状体BBB损伤。

图2. PE仔鼠纹状体来源星形胶质细胞削弱了脑微血管内皮细胞（BMECs）的生物学功能和BBB相关蛋白的表达。

敲低BCL2水平可诱导星形胶质细胞出现相同表型。

图3 敲低大鼠星形胶质细胞BCL2表达水平会诱导纹状体BBB损伤及星形胶质细胞异常活化，使大鼠出现行为异常。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41380-026-03669-2