近日，我院腹部肿瘤病房朱青主任医师联合生物治疗全国重点实验室韩俊宏研究员团队在肿瘤学权威期刊Oncogene发表题为“SPOP-mediated nuclear ubiquitination degradation of p62/SQSTM1 contributes to HR repair”的研究论文。该论文首次阐明了“SPOP-p62-RAD51”调控轴在DNA损伤修复中的全新功能，既为携带p62突变的肿瘤患者实现精准放疗增敏奠定了理论基础，也为克服肿瘤放疗抵抗提供了新靶点。

DNA双链断裂（DSBs）是DNA损伤的核心类型，其修复过程与肿瘤发生及治疗响应密切相关。SPOP作为E3泛素连接酶复合物的底物识别亚基，为DNA损伤应答（DDR）通路关键调控分子，但其调控机制尚不完全清楚。

本研究发现，DSBs可显著增强SPOP与自噬适配蛋白p62/SQSTM1在细胞核内的相互作用。后续实验显示，SPOP通过介导p62/SQSTM1在K7位点的核内泛素化，促进其经蛋白酶体途径降解，从而负向调控p62/SQSTM1的核内分布。在功能层面，SPOP-p62/SQSTM1轴以p62依赖的方式调控同源重组修复关键蛋白RAD51与FLNA的稳定性，进而影响RAD51-γ-H2AX焦点形成及同源重组修复效率。体内外功能实验证实，该信号轴可显著调节肿瘤细胞的放射敏感性。此外，研究还鉴定了多种肿瘤源性的p62/SQSTM1 SBC基序突变体，这些突变体减弱了与SPOP的结合，并进一步增加肿瘤对放射治疗的敏感性。通过组织芯片分析，研究团队在宫颈癌临床样本中验证了SPOP核内高表达与p62核内低表达的关联。

综上，该研究首次阐明DSBs诱导的SPOP-p62/SQSTM1核内相互作用及其在DDR和放射敏感性调控中的关键作用，研究完善了肿瘤 DNA 损伤修复调控网络，为开发靶向 DNA 修复通路的放疗增敏策略、改善肿瘤临床放疗疗效提供全新理论方向。

我院为第一作者单位和第一通讯作者单位。腹部肿瘤病房朱青主任医师、生物治疗全国重点实验室韩俊宏研究员、肝移植中心谢坤林副教授为共同通讯作者；我院专职博士后杨小娟为独立第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41388-026-03856-z