6月17日，我院代谢与衰老研究室陈海洋教授联合胃肠外科陈亿教授团队在 Cell Metabolism（IF: 37）在线发表题为 “Hepatocyte-to-intestinal stem cell remote communication regulates blood glucose homeostasis” 的研究论文。该研究揭示了脂肪肝通过“肝细胞-肠道干细胞”的远程通讯加剧高血糖的全新机制，为脂肪肝相关糖尿病的治疗提供了新思路。

我院代谢与衰老研究室叶金宝助理研究员、胃肠外科病房万谦益助理研究员以及刘兴柱、邓雅文和张泽宏为共同第一作者；代谢与衰老研究室陈海洋教授与胃肠外科陈亿教授为共同通讯作者。

机体血糖稳态主要受肝脏糖代谢与肠道内分泌系统的协同调控，肝脏作为糖原储存与糖异生的核心器官，是维持血糖平衡的中枢。代谢相关脂肪性肝病（MASLD，俗称脂肪肝）是全球最高发的慢性代谢性肝病，影响近三分之一的成年人。现有流行病学研究已证实，脂肪肝患者发生2型糖尿病的风险是无脂肪肝人群的两倍以上，且临床中部分脂肪肝患者对以抑制肝糖异生为核心机制的二甲双胍应答不佳，联合GLP-1受体激动剂则可进一步改善血糖控制。这一现象提示，脂肪肝对血糖的调控存在超出肝内糖代谢的复杂机制，但长期以来该远程调控通路尚未被阐明，成为代谢领域亟待破解的重要科学问题。

研究团队通过临床队列分析、动物模型构建与类器官实验，发现脂肪肝状态下肝细胞分泌的碱性磷酸酶（ALP）是介导肝 - 肠远程通讯的关键分子。肝细胞来源的ALP经循环抵达肠道，靶向结合肠道干细胞膜上的α2δ-1亚基，促进钙通道CaV1.2向细胞膜转运，进而引起胞内钙离子浓度升高。该过程激活钙调磷酸酶 / NFATC2 信号轴，转录抑制肠道干细胞中关键转录因子 SOX21 的表达；SOX21 的下调进一步减少骨形态发生蛋白 BMP7 的分泌，最终阻碍肠道干细胞向 L 细胞分化，导致 GLP-1、PYY 等降糖肠内分泌激素水平下降，推动高血糖发生。研究同时证实，这一调控过程不依赖肠道菌群，是独立于传统肝糖异生通路的全新血糖调控机制。

研究团队结合单细胞转录组测序、拟时序分析与体内谱系示踪技术，在小鼠与人类肠道组织中验证了脂肪肝对肠道干细胞向 L 细胞分化的抑制作用。通过 AAV 介导的肝脏特异性基因干预、肝细胞条件性敲除小鼠等体内实验证实，抑制脂肪肝中 ALP 的合成，可显著恢复肠道 L 细胞数量，提升血浆 GLP-1 与 PYY 水平，独立降低空腹血糖并改善葡萄糖耐量。更为重要的是，抑制肝脏 ALP 表达可与二甲双胍产生协同增效作用，联合干预的降糖效果显著优于单一用药，为二甲双胍应答不佳的脂肪肝合并糖尿病患者提供了全新的联合治疗思路。

来源：Cell Metabolism

该研究成果拓展了肝 - 肠轴调控代谢稳态的理论边界，首次建立了 “肝细胞分泌因子 - 肠道干细胞分化命运 - 全身血糖稳态” 的远程调控范式，填补了脂肪肝相关高血糖肝外机制的研究空白。从分子机制与临床转化的角度，该研究不仅重新定义了 ALP 作为代谢调控因子的内分泌功能，更为脂肪肝合并 2 型糖尿病的精准治疗提供了全新靶点，也为代谢疾病的器官间通讯研究开辟了新的方向。