近日，转化神经科学中心、麻醉与危重急救研究室柯博文与周诚副研究员成功开发全世界第一个CO小分子药物，研究成果“Click and Release: A Chemical Strategy toward Developing Gasotransmitter Prodrugs by Using an Intramolecular Diels–Alder Reaction”发表在国际顶级刊物《Angew. Chem. Int. Ed.》（IF₂₀₁₅=11.709）。

硝酸甘油的出现使得一氧化氮（NO）在心脏治疗方面被广泛应用，而另一个同样重要的内源性气体分子一氧化碳（CO）却由于给药困难一直无法得到应用。CO的重要性绝对与NO可以媲美，这个气体分子已被研究证明具有多种重要生理作用和潜在药理活性，如抗炎、抗菌、抗肿瘤以及显著提高器官移植中受体的存活率等。有报道CO 能选择性地增加肿瘤细胞对化疗的敏感性（1000倍）；此外，CO 还能显著降低化疗药物的心脏毒性。这些发现都使得CO 具有广阔的临床应用前景，预计今后几年会有一股CO研究的高潮，医药产品与临床应用也一会随之出现。但找到临床上易于使用的CO给药形式是一个重要难题。CO气体的输送有很多不可控的因素，如剂量控制、靶向输送、病人肺功能的个体差异性等使得CO气体的临床转化异常困难。因此，CO开发的关键是找到一种能够安全可控释放CO的“硝酸甘油”。

课题组在国际上首次提出了利用“Click Chemistry”分子内反应实现药物CO可控释放的设计，并成功开发了全世界第一个CO前药。设计这类CO前药的一个难点在于怎样保证其在制备和储存过程中具有足够的稳定性，同时又能保证在生理条件下CO的快速释放。课题组通过降低分子中炔的反应活性来解决上述的矛盾。反应过程中熵变的大幅度降低，使得分子内的Diels-Alder反应能在比较温和的条件下进行。所开发的CO药物既具有足够的稳定性，在生理条件下又能快速释放CO。通过结构的优化还可以很容易地控制CO的释放速度，半衰期从几分钟到几天，能够满足临床应用的不同需求。此外，CO还产生强烈的荧光信号，能够实时追踪在复杂生物环境中CO的释放，为研究CO的作用机制和临床应用提供了一类强大的探针工具和有潜力的候选化合物。

         CO小分子前药不仅在细胞水平表现出了强烈的抗炎活性，显著降低TNF-α水平，而且在小鼠结肠炎模型中也表现出极强的抗炎活性和显著的治疗效果：释放的CO能明显提高结肠炎小鼠的生存率，改善肠炎评分，干预结肠长度与厚度异常变化，并有效降低结肠过氧化酶与肿瘤坏死因子水平。课题组正在进行新一代CO前药的开发工作，并积极开发该类小分子前药对其他疾病治疗的临床应用。目前，已有多家制药公司对该类前药表现出浓厚的兴趣。

        本研究是我院与佐治亚州立大学合作进行，成果发表后引起了媒体的广泛关注，相继被X-MOL、搜狐、医学论坛网、医学导航、生命在线、生物360、首都医科大学附属北京世纪坛医院等多家网站报道和转载。美国佐治亚州立大学James Allen Weyhenmeyer副校长一行近期就与我院进一步开发CO小分子前药的合作事宜进行了访问交流。