近日，我院心理卫生中心/精神医学研究所马小红教授团队联合华西口腔医院林云锋教授团队在Chemical Engineering Journal （IF：15.1） 发表研究文章“Early-relief Effects of Tetrahedral DNA Nanostructures-Assisted Depression Therapy via Modulates Hippocampal Neurogenesis and Neuroplasticity”。该研究基于四面体DNA纳米结构（TDNs）独特的生物学特性及纳米尺寸优势，与经典抗抑郁药盐酸氟西汀（FLX）结合，协同发挥治疗作用。复合物TDNs@FLX不仅显著地提高小鼠脑组织内FLX的浓度，并共同促进慢性应激小鼠海马DG区神经发生、突触可塑性的增强，发挥早期且持久的抗抑郁效果。研究为核酸纳米材料在抑郁症等精神疾病生物治疗中的应用提供了更为广阔的场景。

马小红教授与林云锋教授为共同通讯作者；我院精神医学研究所博士后窦翊愷、心理卫生中心杨潇副教授、博士研究生杜玥为共同第一作者；我院为第一作者和通讯作者单位。

抑郁症作为全球关注的公共卫生问题，影响着超过3亿人。尽管已有各种一线抗抑郁药物可供选择，但临床药物干预仍面临诸如药物起效延迟（通常为3~6周）等问题。起效延迟不仅增加了患者在未显效期间的自杀风险，还导致个体频繁更换药物，影响治疗依从性。因此，有效缩短现有抗抑郁药物的显效时间是一种有意义且可行的治疗策略。

四面体框架核酸（TDNs）作为一种具有多种生物学特性的核酸纳米材料，在脑出血、帕金森病等中枢神经系统疾病的治疗及药物递送中具有强大的优势。因此，应用TDNs跨越血脑屏障的纳米尺寸优势，与FLX构建复合物以协同发挥促进神经发生及神经可塑性的治疗作用，可弥补传统药物的不足。

根据FLX的空间结构，其能够以嵌插结合的方式与TDN非共价结合。研究团队通过常温震荡孵育的这一简单、高效的合成方法，构建了一种具有较高搭载效率的复合物（图1A）；并通过PAGE凝胶电泳、透射电镜、紫外-可见光吸收光谱、荧光光谱等表征方法证明材料的成功搭载（图1B~E）；进而对其在脑组织中的分布进行定性和定量分析,证实复合物能够有效跨越血脑屏障并提高脑组织药物浓度（图1F~G）。

图1 TDNs@FLX复合物的制备及表征

进一步地，研究团队采用系统的行为学测试对复合物治疗2周及4周的抗抑郁效果分别进行评价，证实TDNs@FLX复合物在治疗早期（2周）即能有效缓解慢性应激小鼠体重减轻（图2A）、快感缺失(图2E)、活动减少(图2B)的症状并增加绝望状态下的求生行为(图2C~D)。而单纯的FLX起效延迟，单纯的TDNs疗效不能维持（图2F）。此外，团队进一步分离了小鼠海马脑区进行RNA测序，对于差异基因表达、功能注释及相关基因验证进一步证实了这种早期起效与神经发生及神经可塑性有关。TDNs@FLX复合物在治疗早期能够增加海马DG区BrdU标记的神经前体细胞，有效促进神经发生；并在高尔基特殊色下显示出更早的对于树突复杂性及树突棘密度的促进作用（图3）。

图2 多维度行为学测试评估TDNs@FLX复合物早期抗抑郁疗效

图3 TDNs@FLX复合物通过促进树突复杂性及树突棘密度发挥早期抗抑郁作用

综上，研究基于核酸纳米材料的独特生物学特性及纳米尺寸优势，与经典抗抑郁药盐酸氟西汀结合，协同发挥治疗作用。复合物TDNs@FLX不仅显著地提高脑组织内FLX的浓度，并共同促进慢性应激小鼠海马DG区神经发生、突触可塑性的增强，有效地弥补氟西汀起效延迟的临床短板。研究为核酸纳米材料在抑郁症等精神疾病生物治疗中的使用提供了更为广阔的策略及应用场景。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.cej.2024.152031