近日，临床试验中心郑莉教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy （IF：52.7）在线发表研究论文：Multicenter phase 1/2 study of onatasertib, a dual TORC1/2 inhibitor, combined with the PD-1 antibody toripalimab in advanced solid tumors。该论文首次揭示了mTORC1/2双重抑制剂Onatasertib联合特瑞普利单抗，在晚期实体肿瘤特别是宫颈癌中的安全性和初步疗效，为mTOR信号通路抑制剂联合检查点抑制剂治疗作为晚期实体瘤治疗的新策略提供了科学依据。

我院腹部肿瘤科舒佩博士、临床试验中心李晓玉博士为论文共同第一作者，德琪医药谢辉博士、我院郑莉教授为共同通讯作者，我院为第一作者单位。

尽管免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抗体）在多种实体瘤治疗中取得了突破，但单药治疗患者的获益有限。PI3K-AKT-mTOR信号通路的异常激活在肿瘤细胞增殖和存活中起关键作用，因此mTOR抑制剂目前正被开发为多种肿瘤的潜在治疗药物。临床前研究提示，mTORC1/2抑制剂可调节免疫微环境，并与免疫治疗具有协同增效作用，但未被临床证实。该研究前瞻性地首次探索出双重mTORC1/2抑制剂onatasertib联合PD-1抗体特瑞普利单抗在晚期实体瘤中安全治疗方案，并发现了宫颈癌等优势适应症。

该研究共纳入了46例接受过2线治疗的晚期实体瘤患者（其中45.7%宫颈癌），46例多瘤种晚期肿瘤患者总体ORR 26.1%，DCR 73.9%(图2)，中位PFS 4.3个月（图2-3）；宫颈癌亚组：ORR 52.4%（PD-L1⁺:66.7% vs PD-L1⁻:41.7%），中位PFS 5.8个月；特别是在PD-L1阴性宫颈癌患者中实现ORR 41.7%（图2-3），突破免疫单药治疗局限。研究结果显示联合疗法可能通过调节TME（如增加肿瘤浸润淋巴细胞）克服免疫耐药性，该治疗方案有望成为优势瘤种患者优选治疗方案。

图1.研究流程图

图2.onatasertib和特瑞普利联合治疗疗效分析

图3.onatasertib和特瑞普利联合治疗的生存分析

该研究工作在晚期实体肿瘤患者中阐明了mTORC1/2双重抑制剂Onatasertib联合特瑞普利单抗的安全性是可控的，并且在晚期实体瘤中显示出令人欣喜的临床活性，尤其是在宫颈癌患者中的疗效不受PD-L1表达的限制。这一重要发现为既往难以从免疫治疗中获益的宫颈癌患者提供了新的治疗选择，具有重要的临床意义。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41392-025-02281-0