7月21日，我院风湿免疫科赵毅教授与生物治疗全国重点实验室戴伦治研究员团队在国际顶级期刊Nature Communications发表题为“A longitudinal cohort study uncovers plasma protein biomarkers predating clinical onset and treatment response of rheumatoid arthritis”的研究论文。该研究依托大规模纵向队列，系统开展了类风湿关节炎（RA）高风险人群、RA患者及健康对照的血浆蛋白组学分析，首次揭示了RA发病及治疗过程中的蛋白动态变化规律，筛选出可用于早期预测疾病风险和药物疗效的关键蛋白生物标志物。

该文通讯作者为赵毅教授和戴伦治研究员，何思雨博士、朱晨曦博士、刘艺副教授、许志强博士和孙蕊博士为本文的共同第一作者。我院为通讯作者和第一作者单位。

RA是一种常见的系统性自身免疫病，表现为慢性关节炎症，易致残，严重影响生活质量。我国患者超500万，发病率逐年上升。RA病因复杂，个体差异大，现有诊疗难以精准预测疾病进展和治疗应答。RA患者30%-60%对传统合成改善病情抗风湿药（csDMARDs）应答不佳，亟需分子预测标志物以推进RA的早筛和个体化治疗。研究团队对182例抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）阳性RA、67例ACPA阴性RA、60名高风险个体及99名健康对照进行了血浆蛋白组检测分析。研究发现，RA患者及高风险人群的中性粒细胞脱颗粒、细胞应激和抗原递呈相关蛋白呈现上调，提示免疫激活和炎症反应在临床前期即已启动；而代谢、氧化还原等蛋白则下调。高风险人群中，RNA代谢及ROBO信号通路蛋白特异性升高。ACPA阳性患者炎症蛋白表达高于ACPA阴性，且独立于活动度。通过随访，研究发现进展为RA的高风险个体，其基线期补体水平明显下降，而PSMB7等蛋白上调，提示补体消耗和免疫蛋白酶体激活。此外，进展为RA的个体在发病前后，其血浆中APOE、HIST2H3A和TF蛋白发生变化，提示脂质代谢异常、胞外诱捕网和铁稳态失衡在RA发病中的重要性。

研究发现45岁以下女性RA患者的疾病活动度（DAS28-CRP）相较45岁以上者较低。炎症相关蛋白CRP、SERPINA3、SAA2等蛋白在45岁以上的女性患者中增加，且与疾病活动度正相关，而A2M、AHSG、TF等蛋白则呈相反趋势。在ACPA阳性RA患者中，炎症、先天免疫及中性粒细胞相关蛋白随活动度增强而升高，而碳代谢、糖酵解等蛋白则随活动度下降。此外，研究发现血浆蛋白在DAS28-CRP 3.1、3.8和5.0三处出现变化波峰，分别对应补体激活、炎症增强和氧化应激等通路，提示不同活动度阶段存在生物机制临界点，为精准干预提供线索。

在csDMARDs治疗应答预测方面，研究纳入206例随访数据，重点分析甲氨蝶呤（MTX）+来氟米特（LEF）和MTX+羟氯喹（HCQ）两类最常见的治疗方案。研究基于LASSO算法筛选的蛋白特征建立了治疗反应预测模型，相关蛋白在训练/测试集ROC分别达0.96/0.88（MTX+LEF）和0.92/0.82（MTX+HCQ），在独立队列验证中同样表现良好。

综上所述，本研究系统描绘了RA发病、进展及治疗反应过程中的血浆蛋白组动态变化，揭示了RA在不同临床阶段、ACPA水平、性别和年龄下的分子异质性，并开发了基于蛋白组特征的csDMARDs治疗应答预测模型。研究表明，免疫激活、代谢重编程和炎症通路蛋白的变化贯穿RA发病与治疗过程，部分蛋白有望成为早期预警和个体化治疗的分子标志物。上述发现为RA的早筛、精准分层与个体化管理提供了重要分子依据。未来，结合蛋白组和临床信息的综合评估，有望进一步提升RA诊疗水平，推动精准医学在自身免疫病领域的应用，相关蛋白标志物的临床价值和药物开发潜力也值得深入探索。

该项目得到了国家重点研发计划、国家自然科学基金、四川省科技计划国际合作项目、我院1•3•5计划项目和院企合作项目的支持。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-025-62032-1