2月4日，我院生物治疗研究中心、创新药物研究院杨胜勇教授团队联合浙江大学良渚实验室裴善赡团队，在Science Translational Medicine期刊（IF:15.8）发表题为“Small-molecule inhibition of YTHDC1 as a strategy against acute myeloid leukemia in mouse models”的最新研究论文。该研究开发了一个高活性、高选择性并具有良好成药性的新型YTHDC1抑制剂YL-5092（IC50=7.4 nM）。无论单用，还是与临床一线治疗方案小分子BCL2抑制剂维奈克拉联合阿扎胞苷（Ven/Aza）联用，YL-5092均展现出显著的抗白血病活性，且能有效抑制白血病干细胞，而对正常造血干细胞影响很小。该研究概念性证明了YTHDC1抑制剂用于AML（急性髓系白血病）治疗的功效，并启示其未来用于其他YTHDC1依赖性肿瘤的治疗潜力。

四川大学华西医院为本论文第一作者单位和第一通讯作者单位。我院牛挺教授、陈崇教授为此项研究提供了重要帮助。

N6-甲基腺苷（m6A）修饰是真核生物mRNA中最常见的转录后修饰。m6A通过与其识别蛋白结合，在调控mRNA代谢和功能等方面发挥关键作用。目前已知的m6A识别蛋白主要包括YTH结构域蛋白（YTHDF1-3、YTHDC1-2）及其他几类识别因子（如IGF2BP1-3、HNRNPA2B1）。其中YTHDC1是唯一特异性定位于细胞核内的m6A识别蛋白。越来越多的研究表明，YTHDC1的异常调控与急性髓系白血病（AML）等多种人类重大疾病的发生发展密切相关，被认为是AML等疾病的潜在治疗靶标，近年来已引起各大制药公司、药物研发机构的高度关注。

研究团队首先利用高通量筛选获得一个苗头化合物Hit-1（IC₅₀=5.5 μM），采用X射线衍射技术解析了Hit-1与YTHDC1蛋白的复合物晶体结构。然后通过基于结构的分子设计与构效关系研究，最终发现了高活性和高选择性抑制剂YL-5092（IC₅₀=7.4 nM）。同时解析了YL-5092与YTHDC1的复合物晶体结构，阐明了二者的结合模式、以及高活性和高选择性的分子机制。

YL-5092发现、生物活性表征及体内抗AML效应

团队进一步通过CETSA、RIP-qPCR、RNA-seq、SLAM-seq、Ribo-seq、流式细胞术等多种生物学技术发现：YL-5092能有效靶向细胞内YTHDC1蛋白，阻断蛋白与靶基因mRNA结合，从而调控其相关生物学功能。在体外细胞实验中，YL-5092可显著抑制AML细胞系及原代AML细胞的增殖，诱导AML细胞发生周期阻滞、凋亡及髓系分化。集落形成实验表明，YL-5092明显削弱白血病干细胞的克隆形成能力，但对脐带外周血造血干细胞的正常克隆功能影响很小。然后研究团队在多种与临床治疗密切相关的AML异种移植小鼠模型（包括CDX和PDX模型）中，评估了YL-5092体内抗白血病活性。结果显示，与对照组相比，YL-5092无论是单药使用还是与Ven/Aza联合治疗，均能显著减少小鼠骨髓及外周中的AML肿瘤细胞的负荷，并明显延长小鼠的生存期。体内毒性研究显示，YL-5092对小鼠的血常规、血生化指标及造血干细胞功能均无明显影响。

该研究获得国家重点研发计划、国家自然科学基金、新基石研究员项目及华西医院“1·3·5”计划等多项基金支持。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adu3137