近日，四川大学华西医院呼吸与危重症医学科李为民教授、王成弟研究员及呼吸健康研究所张立研究员团队在Nature Communications（IF：14.7）发表了最新研究成果“Multi-omics analyses reveal biological and clinical insights in recurrent stage I non-small cell lung cancer”，对I期非小细胞肺癌患者队列进行基因组、表观遗传组和转录组联合分析，系统揭示了肺癌患者术后复发转移的分子特征，并通过多组学整合提出新的分子分型及其针对性治疗策略，为深入理解非小细胞肺癌术后复发转移的分子机制及临床决策干预提供了新思路。

图1  文章发表图

肺癌是全球头号“癌症杀手”，也是我国发病率和死亡率最高的恶性肿瘤。目前I期肺癌最有效的治疗手段是手术切除，但其术后复发率约为20-40%。一旦发生复发转移，患者的5年生存率仅约15%，但这背后的生物学机制尚不清楚。基于此，本研究收集了来自四川大学华西医院122例I期非小细胞肺癌患者的手术肿瘤样本和癌旁组织，在随访期间，57例患者发生复发转移，65例患者未发生复发转移。随后，研究人员对样本进行了基因组、表观遗传组和转录组测序及多组学整合分析，以期综合解析I期非小细胞肺癌术后复发转移的发病机理，为个性化治疗决策提供依据。

图2  研究设计流程图

研究发现，高级别病理亚型（实体性、微乳头型）、更显著的DNA错配修复障碍（DNA mismatch repair deficiency, dMMR）特征以及更高的同源重组缺陷（homologous recombination deficiency, HRD）评分与肺癌术后复发转移相关。同时，DNA结合域的TP53基因错义突变与肺腺癌患者更短的无复发生存时间（recurrence-free survival, RFS）显著相关，表明其具有更高的基因组不稳定性。

此外，对肿瘤组织和配对癌旁组织的表观遗传组及转录组分析表明，发生复发转移的非小细胞肺癌表现出整体的DNA低甲基化趋势。PRAME是肺腺癌复发转移组中低甲基化和高表达最显著的基因，其表达水平受到转录因子TEAD1结合位点甲基化的调控。生存分析显示PRAME高表达与不良预后相关。体内体外实验表明，PRAME的高表达可通过调控上皮间质转化（Epithelial-mesenchymal transition, EMT）相关基因的表达促进肺癌细胞的增殖和迁移，而敲除PRAME基因可以明显抑制肺癌转移。

图3  PRAME基因的生物学功能研究

研究人员通过单细胞转录组分析对I期非小细胞肺癌术后复发转移的肿瘤微环境特征进行了探索。II型肺泡上皮细胞（alveolar type 2 cell, AT2 cell）是肺癌起源干细胞，本研究发现复发转移组肿瘤的AT2细胞拷贝数变异（copy number variation, CNV）水平显著高于未复发转移组，表明其具有更高的恶性程度。对免疫微环境分析表明，复发转移组肺癌的CD8+ T细胞具有低毒性和高耗竭状态的特征，SPP1巨噬细胞的富集可通过激活炎症通路促进肺癌复发转移。细胞通讯分析进一步显示，复发转移组中肿瘤-免疫细胞相互作用的缺乏有助于形成免疫抑制微环境。

图4  I期非小细胞肺癌术后复发转移的肿瘤微环境特征

最后，本研究运用非负矩阵分解（non-negative matrix factorization, NMF）算法整合多组学数据，将非小细胞肺癌分为四个亚型（nmf1、nmf2、nmf3、nmf4）。生存分析表明，多组学数据整合可以对患者术后复发转移风险分层，其中nmf1、nmf2为高风险组，nmf3为中风险组，nmf4为低风险组。此外，研究人员针对各亚型独特的分子特征提出了潜在治疗策略。

图5  多组学整合分析

本研究创新性地运用多组学技术对非小细胞肺癌临床队列进行基因组、表观遗传组和转录组联合分析，系统揭示了I期非小细胞肺癌术后复发转移的关键分子事件和肿瘤微环境。研究结果为肺癌术后复发转移的分子机制探索、风险分层、精准分型和个体化治疗决策提供了重要的理论依据。

本文第一单位为四川大学华西医院，呼吸与危重症医学科李为民教授、王成弟研究员及呼吸健康研究所张立研究员为共同通讯作者；呼吸与危重症医学科王成弟研究员、临床医学八年制博士生李经纬、陈婧瑶副研究员、汪周峰研究员为共同第一作者。该研究得到国家自然科学基金委项目等资助支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-55068-2