近日，我院生物治疗全国重点实验室罗有福教授团队联合血液内科吴俣主任医师团队在国际肿瘤学顶尖学术期刊 Cancer Research（IF： 22.6）在线发表了题为 “Targeting ClpP Rewires the Metabolic-Immune Axis in Acute Myeloid Leukemia” 的原创性研究论文。研究针对急性髓系白血病（AML）依赖线粒体氧化磷酸化代谢及微环境严重免疫抑制等临床瓶颈，原创性开发出线粒体酪蛋白水解酶P（ClpP）强效小分子激动剂 IMP125。研究发现，IMP125通过异常激活ClpP发挥重塑白血病“代谢-免疫轴”的双重抗肿瘤机制，为克服AML临床耐药及推动线粒体靶向治疗与免疫检查点阻断协同治疗提供了全新的干预策略。

图1. 机制概略图：Rewiring metabolic-immune axis by targeting ClpP in AML

急性髓系白血病（AML）是成年人群中最常见且异质性极高的血液恶性肿瘤之一，其发生发展高度依赖线粒体氧化磷酸化（OXPHOS）能量代谢。近年来，以线粒体为靶点的代谢疗法已逐步推进至临床试验，但既往研究主要从白血病细胞本身的内在易感性展开探索。除此之外，白血病细胞在骨髓微环境中通过异常活跃的代谢抢夺氧气与营养底物，构建了极度缺氧的免疫抑制性微环境，导致抗肿瘤T细胞功能严重耗竭。如何在精准打击白血病细胞代谢依赖性的同时，打破白血病微环境的代谢竞争失衡，并从肿瘤微环境重塑的全局视角评估线粒体靶向治疗，是提升AML治疗效果的重要科学问题。

联合团队充分发挥双方在药物化学、化学生物学及血液肿瘤临床与基础研究领域的互补优势。吴俣主任医师团队为研究的临床相关性分析、靶点验证及药物抗白血病活性评价提供了重要支撑。罗有福教授团队则发挥其在药物化学与化学生物学领域的研究优势，自主研发的新型强效线粒体酪蛋白水解酶P（ClpP）小分子激动剂IMP125为探索AML代谢靶向治疗提供了关键候选药物。

研究发现，ClpP高表达与AML疾病进展密切相关。基于白血病细胞与正常免疫T细胞之间的ClpP表达差异，IMP125 能特异性高效抑制AML细胞的线粒体呼吸与耗氧率，而对正常T细胞的呼吸代谢几乎没有直接损伤。通过快速阻断 AML 细胞对骨髓生态位氧气与养分的过度掠夺，IMP125显著缓解了白血病微环境中的局部缺氧和代谢竞争。在这一重塑后的微环境中，T细胞表现出氧化磷酸化（OXPHOS）恢复、效应功能增强以及记忆相关特征的改善。同时，在免疫健全的AML小鼠模型中，IMP125的抗白血病效果依赖于T细胞，并且在PD-1阻断的作用下得到协同增强。

图2. 建立“药物设计优化—临床样本验证—体内疗效评价—机制解析”的协同创新研究体系

该研究将临床患者样本、疾病机制探索与创新药物研发系统全面结合，打破了传统线粒体靶向治疗研究仅聚焦于肿瘤细胞内源性杀伤的局限，创新性地将ClpP激动从单纯的“细胞毒性疗法”升级为“主动诱导代谢-免疫重塑”的双重疗法，成功搭起了线粒体靶向治疗与肿瘤免疫治疗之间的桥梁，为AML精准治疗及代谢靶向与免疫治疗联合应用提供了新的研究方向和临床前依据，也为研发新一代针对难治复发性白血病的精准治疗药物奠定了坚实的科学依据与候选分子基础。

该研究得到了国家自然科学基金大力支持。我院生物治疗全国重点实验室罗有福教授和血液内科吴俣教主任医师为共同通讯作者；血液内科博士后向昕蓉，雒宝洙博士、赵磊博士、隋菁博士等为共同第一作者；生物治疗全国重点实验室仝爱平教授、陈崇教授等在课题推进中给予了重要指导与大力支持。

为加速将实验室源头创新推向临床应用，罗有福教授创办的高科技创新药企——成都弥佗药业有限公司，深度依托生物治疗全国重点实验室原创成果，搭建了业内领先的“线粒体蛋白稳态核心技术平台”与“AI驱动新药研发体系”，正在加快推进多条针对重大疾病的First-in-class重点原创新药管线。目前，团队正全力推进该系列靶向线粒体候选药物的临床前评价与新药临床试验申请（IND）申报，积极打造高校成果转化与自主创新药企联动发展的示范样板。

原文链接：https://aacrjournals.org/cancerres/article-abstract/doi/10.1158/0008-5472.CAN-26-0477/788597/Targeting-ClpP-Rewires-the-Metabolic-Immune-Axis?redirectedFrom=fulltext