近日，我院泌尿外科曾浩教授团队、病理科陈铌教授团队、放射科姚晋教授团队合作在国际知名期刊《Clinical Cancer Research》（IF=10.107）发表了题为“Integrated Molecular Characterization of Fumarate Hydratase–deficient Renal Cell Carcinoma”的多学科合作研究论文，揭示了延胡索酸酶缺陷型肾癌的多组学特征及治疗策略。四川大学华西医院为论文第一单位，泌尿外科孙光曦博士后、张兴明博士后、梁嘉宇博士后、病理科潘秀懿博士后、泌尿外科朱莎博士、泌尿外科刘振华副主任医师为论文共同第一作者，泌尿外科曾浩教授、病理科陈铌教授、放射科姚晋教授为论文共同通讯作者。

延胡索酸酶缺陷型肾细胞癌（FH-RCC）是2016年WHO新定义的一种罕见的肾癌病理亚型，其诊断高度依赖分子病理和基因测序，临床极易出现漏诊。但FH-RCC疾病进展迅速，易发生早期转移，而且对于转移性FH-RCC患者，现有的临床治疗方案有限，患者预后通常很差。目前国际上对FH-RCC多组学特征的认识主要来源于人类癌症图谱TCGA项目的研究，但由于其中FH突变肾癌的样本量较小（n=5），且研究缺乏针对性，FH-RCC的多组学特征及治疗策略仍亟待探索。

本研究采用免疫组化结合Sanger/二代测序的筛选策略，成功纳入了来自国内9个中心的25例FH-RCC病例。通过全外显子组测序研究，发现了FH-RCC表现为低突变负荷（TMB：0.58/Mb）以及染色质重塑相关基因的拷贝数变异等特征。同时，基于表观遗传学，尤其是甲基化修饰层面的研究，团队进一步发现并报道了FH-RCC的甲基化表型异质性：即大部分FH-RCC表现为全基因组超甲基化(CIMP)表型，而一小部分FH-RCC则表现为低甲基化表型（non-CIMP），更重要的是，CIMP表型提示肿瘤具有更高的恶性程度和转移倾向。

通过对FH-RCC免疫微环境特征的进一步分析，团队发现，超过半数的FH-RCC表现为高淋巴细胞浸润（CD4+ T细胞、CD8+ T细胞等）以及免疫检查点PD-L1高表达的“热肿瘤”特征，提示FH-RCC具有TIME II型的免疫微环境特征，而免疫检查点抑制剂治疗可能有效。临床回顾性分析证实了这一推测：通过对18例FH-RCC的系统治疗效果进行分析，团队发现，免疫检查点抑制剂联合靶向治疗患者的中位无进展生存期为13.3 vs. 5.1个月，相比单用靶向治疗而言具有更好的疗效。

综上所述，本研究通过对FH-RCC的多组学研究，揭示了FH-RCC的CIMP表型异质性，并提出了免疫检查点抑制剂联合治疗的依据和策略，为FH-RCC的精准治疗提供了新的证据。在此基础上，泌尿肿瘤多学科团队正在开展一项FH-RCC免疫治疗的II期临床多中心试验（NCT04146831），以期为FH-RCC的治疗提供更有力的策略。

该研究受到国家自然科学基金、国家博士后基金、四川大学华西医院1·3·5项目的资助，并得到美国梅奥医学中心（Mayo Clinic）黄浩杰教授和加州大学戴维斯分校Allen C. Gao教授的指导。

论文链接：https://clincancerres.aacrjournals.org/content/27/6/1734.long